肾细胞癌引起的VHL综合征是什么疾病？

　　肾细胞癌（RenalCell Carcinoma）是一组异质性疾病的统称。依据肿瘤细胞的组织学类型主要分为透明细胞癌，乳头状肾细胞癌（I型，II型），嫌色细胞癌和嗜酸细胞瘤。大约2-4%的RCC是由高外显率的胚系基因突变导致的，即遗传性肾癌综合征。这些综合征常表现为常染色体显性遗传，具有高外显率，即从父母传给孩子，每个孩子有50％的可能从父母一方遗传发生突变的基因。携带这些突变的个体罹患肾癌的风险明显高于无突变的个体。遗传性肾癌的患者临床上多表现为发病年龄小，且病灶多为双侧性，多病灶。

　　VHL综合征（von Hippel–Lindau Disease）是一种常染色体显性遗传的遗传性疾病，在人群中的发生率约为1/30,000。可能导致多种肿瘤的发病风险升高，包括视网膜和小脑血管母细胞瘤（haemangioblastomas of the retina and cerebellum），肾细胞癌（renalcell cancer），嗜铬细胞瘤（phaeochromocytoma），无功能胰岛细胞瘤（non-functioning pancreatic islet cell tumours），内淋巴囊肿瘤（endolymphatic sac tumours）；其中肾细胞癌是VHL综合征导致的主要肿瘤类型，VHL综合征患者在60岁时罹患肾癌的风险约为70%。VHL综合征患者可表现为肾，胰腺和附睾囊肿，可作为辅助诊断的临床指标。

　　95%以上的VHL综合征患者能检测到VHL基因的胚系突变且表现出明确的基因型-表型的关联性。VHL编码E3连接酶，是缺氧诱导的转录因子HIF-1α和HIF-2α的主要作用底物，调节缺氧环境下基因的表达，包括VEGF。VHL基因的失活可导致HIF-1α和HIF-2α的上调，从而驱动血管生成和细胞增殖，并且对细胞能量代谢产生显著影响。在散发型RCC中，由于VHL体细胞突变的发生频率较高，故此类患者应用抗血管生成的酪氨酸激酶抑制剂类药物往往能取得较好的疗效。

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