与奥希替尼(Osimertinib)二线耐药机制相比,一线耐药机制有什么不同吗?在最近的一项有关Osimertinib一线应用的进展耐药研究中,38名患者的血浆样本液体活检显示,50%没有可检测到的循环肿瘤DNA (ctDNA)。19例患者中有9例具有确定的耐药机制,包括MET的扩增(n= 1); EGFR和KRAS的扩增(n= 1); MEK1,KRAS或PIK3CA突变(每个n = 1);EGFR C797S突变(n = 2); JAK2突变(n= 1); 和HER2外显子20插入(n = 1)。
未检测到获得性EGFRT790M门控突变。总体旁路耐药突变类型与二线耐药机制比较类似。而EGFR获得性耐药突变主要也是EGFR C797S,并且没有与T790M一起出现,因而能够被一代EGFR TKI 克服,从而形成一个良性用药循环。对于在Osimertinib耐药机制中出现的较高比例的MET基因扩增,多个公司正在积极开发MET与EGFR TKI合用的临床研究,用来克服由MET引起的耐药。
诺华最近在临床肿瘤杂志(JCO)上报道了Capmatinib组合疗法的最新临床进展,二期招募了100名EGFR耐药患者,利用MET基因拷贝数大于等于6的入选标准时,与一代EGFR TKI Gefitinib合用,ORR达到47%,数据非常积极。当利用免疫组化3+作为入选标准时,ORR较低,为32%。这个适应症应该是MET小分子抑制剂一个不错的突破点。
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