致癌 ALK 融合基因的发现为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中针对 ALK 的治疗靶标铺平了道路。洛拉替尼（Lorlatinib）是一种口服第三代 ALK 和 c-ros 致癌基因 1 (ROS1) 激酶抑制剂，最初于 2018 年获得 FDA 加速批准作为转移性 ALK 阳性NSCLC的后续线治疗，后来又被批准用于一线治疗。洛拉替尼是使用基于结构的药物设计方法从克唑替尼开发而来。其大环结构将洛拉替尼与其他无环 ALK 抑制剂区分开来，增强了其代谢稳定性并降低了对高 p-糖蛋白 1 介导的中枢神经系统外排的偏爱。
洛拉替尼在晚期 ALK 阳性 NSCLC 中的全身反应
对于转移性 ALK 阳性 NSCLC，口服 ALK 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 优于化疗，已观察到显着的临床益处。克唑替尼、艾乐替尼、布加替尼、色瑞替尼和洛拉替尼目前被批准用于治疗晚期 ALK 阳性肺癌的一线治疗。洛拉替尼被开发用于靶向对第一代和第二代 ALK TKI 耐药的突变体。使用细胞测定的临床前数据表明，洛拉替尼在抑制各种 ALK 耐药突变中的 ALK 磷酸化和细胞生长方面具有效力，包括 L1196M 和 G1269A，这是常见的克唑替尼耐药突变，以及 G1202R，一种常见的耐药突变，发生在第一代和第二代 ALK 抑制剂。在 2 期临床研究中，90%（95% CI，73.5-97.9）的初治晚期 ALK 阳性 NSCLC 接受洛拉替尼治疗的患者出现全身客观缓解（OR），接受洛拉替尼（Lorlatinib）治疗的患者中这一比例为 32.1% 至 69.5%在有或没有化疗的第一代或第二代 ALK TKIs 后接受劳拉替尼作为后续线治疗。2 期试验的结果表明，洛拉替尼作为一线治疗和后续治疗均具有良好的抗肿瘤活性。
鉴于在 1 期和初步 2 期研究中看到的临床疗效，洛拉替尼（Lorlatinib）于 2018 年 11 月获得 FDA 加速批准用于 ALK 阳性转移性 NSCLC 的二线或三线治疗，并且它基于来自 FDA 的 3 期数据2021 年 3 月批准洛拉替尼作为一线治疗的 CROWN 试验。在开放标签、3 期、多中心 CROWN 试验中，初治晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者被随机分配接受每天 100 毫克的洛拉替尼或每天两次 250 毫克的克唑替尼。洛拉替尼组的全身 OR 为 76%（95% CI，68 至 83），而克唑替尼组为 58%（95% CI，49 至 66），完全缓解率分别为 3% 和 0%。洛拉替尼的反应持续时间 (DOR) 更长，70% 接受洛拉替尼的患者和 27% 接受克唑替尼的患者的反应持续至少 12 个月。由盲法独立中央审查 (BICR) 确定的中位无进展生存期 (PFS) 在洛拉替尼组和克唑替尼组中不可估计为 9.3 个月（95% CI，7.6 至 11.1）。尽管在 PFS 分析时无法获得总体生存 (OS) 数据。
在启动 CROWN 时，克唑替尼是转移性 ALK 阳性 NSCLC 的标准一线治疗药物。在过去几年中，3 期临床试验表明，第二代 TKI 在一线治疗中的疗效优于克唑替尼和化疗。然而，尚无随机对照临床试验直接比较洛拉替尼与第二代 ALK TKI 。在比较艾乐替尼和克唑替尼的 ALEX 试验中，艾乐替尼的 OR 优于克唑替尼 82.9% 和 75.5%，疾病进展或死亡的 HR 为 0.47。同样，在 ALTA-1L 试验中，布加替尼的 OR 为 74%，而克唑替尼为 62%，疾病进展或死亡的 HR 为 0.48。承认交叉试验比较的局限性，相对于 alectinib 和 brigatinib，lorlatinib 的疾病进展或死亡 HR 较低，为 0.28。
洛拉替尼（Lorlatinib）的临床获益不仅体现在一线治疗中，而且也体现在使用先前第二代 ALK 抑制剂取得进展的患者中。在接受过至少一种既往第二代 ALK TKI 治疗的患者中，OR 率为 39.6%，中位 DOR 为 9.6 个月，中位 PFS 为 6.6 个月，中位 OS 为 20.7 个月。第二代 ALK TKI 后洛拉替尼的疗效因 ALK 耐药突变状态而异。在血浆或组织检测中发现的 ALK 耐药突变患者的 ORR 为 62% 至 69%，而突变阴性患者的 ORR 为 27% 至 32%。尽管使用血浆基因分型未观察到中位 PFS 的显着差异，但在肿瘤基因分型中发现具有 ALK 抗性突变的患者中位 PFS 和 DOR 更长，中位 PFS 为 11.0 个月对 5.4 个月，DOR 为 24.4 个月对 4.3 个月分别为阳性与突变阴性患者。因此，ALK 阳性 NSCLC 的未来方向可能涉及在第二代 TKI 进展后进行常规肿瘤基因分型以确定 ALK 耐药突变状态，并使用该数据预测洛拉替尼的疗效。
更多关于劳拉替尼的信息可扫描下方二维码咨询：
