来那度胺(lenalidomide)治疗晚期胰腺癌的剂量递增研究

　　来那度胺（lenalidomide）具有免疫调节和抗血管生成特性，可赋予抗癌作用。本研究的目的是评估来那度胺与标准治疗吉西他滨联合治疗晚期胰腺癌患者的可行性。

　　患者和方法

　　符合条件的患者患有局部晚期或转移性胰腺癌。患者在第 1-21 天口服来那度胺（lenalidomide）和静脉注射吉西他滨 1000 mg/m2（第 1、8 和 15 天），每 28 天一个周期。对三个来那度胺队列进行了检查（队列 I = 15 mg，队列 II = 20 mg，队列 III = 25 mg，每天）。来那度胺（lenalidomide）与吉西他滨联合给药的最大耐受剂量 (MTD) 定义为不超过四分之一 (25%) 受试者出现剂量限制性毒性 (DLT) 的最高剂量水平。患者还应该能够接受每日低分子肝素 (LMWH)（例如，每日 5000 IU 皮下达肝素）作为静脉血栓栓塞事件 (VTE) 的预防性抗凝剂。12 名患者（队列 I、II 和 III 中分别有 n = 4、n = 3 和 n = 5）参加了这项研究。

　　结果

　　中位治疗时间为 11 周（范围 1-66），中位治疗周期数为三个（范围 1-14）。唯一的 DLT 是队列 III 中的 3 级心力衰竭。常见的治疗相关不良事件 (AE)（所有级别）包括中性粒细胞减少症、白细胞减少症和疲劳（各 83%，但没有发热性中性粒细胞减少症）；血小板减少症 (75%);皮肤毒性（75%）；腹泻和恶心（各占 42%）；和神经病变（42%）。

　　这项 I 期研究证明了来那度胺（lenalidomide）和吉西他滨联合作为晚期胰腺癌患者一线治疗的可行性。来那度胺剂量递增方案中显示的耐受性曲线表明，来那度胺的剂量为在第 1-21 天每天 25 mg，标准剂量的吉西他滨，值得在 II 期试验中进一步评估。

　　这是第一个将来那度胺（lenalidomide）和标准化疗联合吉西他滨用于晚期胰腺癌患者的 I 期剂量递增试验报告。详细的毒性数据对于推荐安全和可耐受剂量的来那度胺联合吉西他滨至关重要。根据这项研究的结果，来那度胺在 28 天周期的第 1-21 天每天给药的 MTD 定义为每天 25 mg，并在第 1、8 和 15 天联合吉西他滨 1000 mg/m2作为一线晚期胰腺癌患者的治疗。该剂量水平被推荐用于 II 期环境中的进一步研究。

　　DLT 包括 1 次有症状但短暂的 3 级心力衰竭，最高剂量水平的来那度胺（25 毫克/天）与标准剂量的吉西他滨相结合。根据来那度胺的产品特性总结 (SPC)，充血性心力衰竭被列为常见的 3/4 级 AE（在 1-10% 的 MM 患者中）。在实体瘤的 I 期试验中，当使用来那度胺作为单一疗法或与化疗联合使用时，没有报告心力衰竭事件，但心悸、心律失常和 QT 间期增加的事件已发生被注意到。

　　最常见的来那度胺（lenalidomide）相关不良事件是骨髓抑制伴中性粒细胞减少/白细胞减少和血小板减少、VTE、疲劳和皮肤毒性。所有这些副作用在本研究中也经常出现。尽管中性粒细胞减少症是本研究中最常见的 3-4 级毒性（58%），但没有发热性中性粒细胞减少症。这与一项研究一致，但与将来那度胺和来那度胺类化合物与吉西他滨或其他细胞毒性药物相结合的其他 I/II 期试验中取得的结果相反，其中中性粒细胞减少症的发作经常与发烧有关，通常被归类为 DLT。对这种差异的解释可能是我们研究中的患者数量有限以及剂量递增计划的差异。与来那度胺作为单一药物治疗实体瘤相比，在所有队列中加入吉西他滨后，中性粒细胞减少症、白细胞减少症和血小板减少症的发生率均有所增加。此外，与之前的研究一样 ，中性粒细胞减少症和白细胞减少症似乎是剂量依赖性和可逆的。血小板减少症是轻度的，只有一个 3 级事件，没有 4 级事件，而在早期研究中观察到相同组合的事件为 20%（3 级 + 4 级）。然而，与来那度胺（lenalidomide）作为单一药物或与吉西他滨联合其他免疫调节药物相比，血小板减少症的发生率有所增加。

　　与其他恶性肿瘤相比，晚期胰腺癌患者发生静脉血栓栓塞 (VTE) 的风险增加。每次化疗也会增加胰腺癌患者 VTE 的风险。此外，VTE 是来那度胺的已知并发症，同时在 MM中使用大剂量地塞米松或化疗，但在晚期胰腺癌患者中。在我们的研究中，VTE 毒性的风险也是一个特别关注的问题，为什么所有患者都接受了 LMWH 治疗。在这项试验中观察到的 3 级 VTE 发生率为 17%，与其他使用来那度胺或泊马度胺联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌的研究报告的范围相同，使用阿司匹林作为预防性抗凝剂。与其他试验一样，在化疗中添加预防性 LMWH 方案未观察到显着增加的毒性。没有患者因 VTE 而停止方案治疗。只有少数几次 LMWH 中断或剂量减少（均由于血小板减少症），表明添加 LMWH 是安全的。

　　荨麻疹/皮疹、皮肤和口腔干燥以及瘙痒是来那度胺最常见的皮肤毒性反应。在本研究中，12 名患者中有 9 名 (75%) 出现了这些 AE，其中 25% 为 3 级但没有 4 级。一名患者（第 113 名）在治疗期间同时出现 3 级荨麻疹和 2 级红斑。第一个治疗周期和来那度胺（lenalidomide）给药暂时搁置。有趣的是，在第 1 个治疗周期期间，除一种外的所有皮肤毒性均被记录。然而，与来那度胺作为实体瘤单药相比，在当前试验中与吉西他滨联合观察到的皮肤毒性频率较高，或在 MM 中与地塞米松联合使用，可能归因于重叠毒性。

　　队列 II 中的一名患者在第三个治疗周期后经历了 4 级胃肠道穿孔并接受了急性手术。MM的正式欧洲产品信息中没有描述胃肠道穿孔，但在所附关于 GI 安全性的报告中引用了美国产品信息，其中包括来自骨髓增生异常综合征患者的数据。使用抗血管生成抑制剂（例如贝伐单抗，包括泊马度胺联合吉西他滨）存在胃肠道穿孔的风险，需要在未来的研究中密切关注这一问题。

　　来那度胺（lenalidomide）治疗的患者必须考虑 SPM 的风险。SPM 风险增加主要与 MM 使用来那度胺维持治疗有关，据报道，诊断 SPM 的中位时间为 28-30 个月。在目前的研究中，患者相对较少且生存期较短，我们没有检测到任何 SPM。

　　本研究中来那度胺（lenalidomide）的 MTD 剂量与其他 I 期研究中的建议基本相同，关于来那度胺“休息”和“休息”天数的一些具体差异。如果这个时间表在未来的研究中被证明是有效的，我们相信实施不会有很大的障碍。然而，患者在基线时处于良好的体能状态，这限制了我们研究结果的普遍性。值得注意的是，本文之前提到的 Infante 等人最近的研究表明，来那度胺 + 吉西他滨由于毒性和缺乏抗肿瘤作用而不是有效的治疗方法。

　　总之，我们表明来那度胺（lenalidomide）和吉西他滨的组合作为晚期胰腺癌患者的一线治疗是可以耐受和安全的。来那度胺剂量递增方案中显示的耐受性曲线表明，来那度胺的最佳剂量是在 28 天周期的第 1-21 天每天 25 mg 和吉西他滨 1000 mg/m2在 28 天周期的第 1、8 和 15 天。这一剂量水平的来那度胺在一项 II 期试验中得到进一步评估，旨在分析来那度胺联合吉西他滨作为晚期胰腺癌患者一线治疗的免疫反应和临床疗效。

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