CAR-T与基因编辑合作加速细胞治疗研究

　　Gilead旗下公司Kite与Sangamo Therapeutics达成全球合作，使用Sangamo的锌指核酸酶ZNFs技术平台开发下一代肿瘤学离体细胞治疗。根据协议的条款，Sangamo将获得1.5亿美元的预付款，并有资格获得高达30.1亿美元的潜在付款。这并不是CAR-T与基因编辑的第一次合作，早在2015年1月，Novartis宣布与Intellia Therapeutics展开一项长达5年的研发合作计划，主要致力于加速发展CRISPR/Cas9技术在CAR-T细胞治疗的应用；同年5月，Juno与Editas签订了一项为期三年的合作协议，将借助Editas公司开发的CRISPR/Cas9技术辅助公司现在开发的CAR-T疗法和TCR疗法治疗更多类型的肿瘤类型，这项协议包括了4700万美元预付款和6亿9千万美元的里程碑奖金。

　　2017年可以被称为细胞免疫治疗元年，Novartis的CAR-T产品Kymriah和Kite的产品Yescarta的获批上市，极大地推动了细胞免疫治疗研发的热情，而CAR-T与基因编辑合作，其碰撞的火花将会促进新一代细胞免疫治疗的发展。现在绝大多数的CAR-T临床实验都是使用的自体型CAR-T，但是病人自身的T细胞通常都存在质量与数量的缺陷；且自体型CAR-T的生产成本更加昂贵，大约为通用型CAR-T的五倍；自体型CAR-T需要私人定制，而通用型CAR-T能够做到现货供应（off-the-sheff），节约时间。

　　然而异体型T细胞上的抗原受体TCR可能会识别接受者体内的异体抗原，从而引发移植物抗宿主病（GVHD）；此外，异体T细胞上的HLA表达也会迅速地引起宿主免疫细胞排斥反应。因此使用ZFNs，TALENs以及CRISPR/Cas9等基因编辑工具，敲除异体T细胞上的TCR，MHC以及相关信号通路基因，从而防止异体型CAR-T的宿主排斥反应，是实现通用型CAR-T的关键一步。此外敲除PD1与CTLA4等T细胞抑制信号分子，能够进一步增强CAR-T细胞的功能。

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