在一项关键临床试验中，在接受tucatinib治疗的患者中观察到血清肌酐的临床无显着性和可逆性升高。作为GFR的生物标志物，血清肌酐升高通常被解释为肾损伤。同样，基于尿液中肌酐排泄量的CrCl降低也可能提示肾功能障碍。然而，这些标志物提供的是近似值而不是肾功能的直接测量值，并且可能受到各种非肾脏因素的影响。
本研究旨在确定在临床试验中使用tucatinib报告的血清肌酐升高是由于抑制肾转运蛋白、OCT2和MATE1/2-K还是由于急性肾损伤。我们发现，与单独使用二甲双胍相比，Tucatinib图卡替尼存在时二甲双胍血浆暴露增加（AUC0-inf和AUC0-last增加1.4倍）。与暴露增加一致，当tucatinib与二甲双胍共同给药时，观察到二甲双胍CL/F和CL肾减少。在存在tucatinib的情况下，还观察到CrCl的短暂降低和血清肌酐的升高。
由于肌酐和二甲双胍均由OCT2和MATE转运蛋白转运，因此进行了进一步研究以测量不受药物转运蛋白影响的肾功能标志物，这些标志物在tucatinib存在的情况下没有变化。具体而言，tucatinib的共同给药并未降低通过碘海醇血浆清除率测量的GFR或使用内源性胱抑素C计算的eGFR。在存在tucatinib的情况下，iohexol和cystatinC清除率的稳定性表明二甲双胍暴露增加和与tucatinib相关的CrCl降低发生在对GFR没有任何影响。因此，在tucatinib存在下增加的二甲双胍暴露和降低的CrCl与肾药物转运蛋白的特异性抑制一致。
体外数据显示，Tucatinib图卡替尼似乎表现出对肾转运蛋白的底物依赖性抑制，在肌酐（IC50，0.107μM）和二甲双胍（IC50，14.7μM）之间观察到的OCT2介导的转运抑制潜力存在显着差异。因此，tucatinib与二甲双胍的相互作用可能是由于抑制MATE1/MATE2-K而导致的，而与肌酐的相互作用可能是由OCT2和MATE1抑制引起的。二甲双胍暴露量增加不到2倍表明Tucatinib图卡替尼是肾脏OCT2/MATE1/MATE2-K通路的弱抑制剂。28鉴于二甲双胍的治疗范围很广，这种增加不太可能具有临床意义，并且不需要二甲双胍或Tucatinib图卡替尼的剂量调整。在这项研究中，tucatinib和二甲双胍联合治疗通常是安全且耐受性良好的，未观察到明显的TEAE。
在临床研究中，已观察到其他激酶抑制剂因抑制肌酐肾小管分泌而导致血清肌酐升高。在abemaciclib（一种细胞周期蛋白依赖性激酶4和6的选择性抑制剂，用于治疗激素受体阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌）的临床试验中，可逆性血清肌酐升高约15%至40%已观察到基线。与tucatinib类似，Abemaciclib也被证明可以在体外抑制OCT2、MATE1和MATE2-K转运蛋白对二甲双胍的摄取，并显着增加二甲双胍的暴露量，而不影响健康受试者肾损伤的一系列血清和尿液生物标志物，表明对血清肌酐的影响可能是由于肾转运体抑制，与肾损伤无关。22在用于治疗晚期黑色素瘤的BRAF激酶抑制剂vemurafenib的临床研究中观察到血清肌酐升高，部分原因是肌酐肾小管分泌受到抑制，部分原因是可逆性肾功能损伤。在这项研究中，在存在tucatinib的情况下，受试者的血清肌酐升高（对应于降低约23%的CrCl），但血清肌酐升高未记录为任何患者的AE。
总之，这些发现突出了当患者服用已知的OCT2或MATE转运蛋白抑制剂（现在包括Tucatinib图卡替尼）时使用血清肌酐作为肾损伤生物标志物的局限性。血清肌酐升高可能被误解为肾毒性，导致不适当的剂量调整或在临床试验期间停用研究药物。因此，重要的是区分对肾功能的影响和肾转运蛋白抑制引起的血清肌酐变化。当有临床指征时，可考虑采用其他评估肾功能的方法，例如测量胱抑素C或GFR，以确认升高的血清肌酐浓度是否表明存在肾损伤。本研究的设计使我们能够确定Tucatinib图卡替尼对体内肾转运蛋白和肾功能的影响。
将肾脏生物标志物的非病理性瞬时变化与涉及肾脏转运抑制剂的临床相关药物相互作用(DDI)区分开来也很重要。虽然此类DDI不如与细胞色素P450酶或药物转运蛋白相关的肝脏和胃肠道相互作用那么频繁，但它们可能涉及治疗指数较窄的常用药物和疗法。当转运蛋白介导的肾小管分泌是药物的主要清除途径时，大多数具有临床意义的肾脏DDI都涉及抑制；摄取和外排转运蛋白对肾脏药物清除率的相对贡献可能是此类DDI的关键因素。此外，抑制肾转运蛋白可能会改善作为靶向转运蛋白底物的药物的毒性作用。涉及肾转运蛋白抑制的相互作用可能是底物依赖性的可能性，如tucatinib所报告的那样，也应予以考虑。因此，在底物运输的变化有可能对安全性和/或功效产生重大影响的情况下，应考虑潜在的DDI。
总之，这些数据表明Tucatinib图卡替尼通过OCT2和MATE转运蛋白抑制肾小管肌酐分泌，这可能表现为血清肌酐轻度升高，这并不表示肾功能受损。详情请扫码咨询：
