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阿帕他胺/阿帕鲁胺治疗去势抵抗性前列腺癌的临床证据

时间:2022-03-31 11:06 来源:康安途 作者:康安途医疗旅游

  阿帕他胺/阿帕鲁胺是一种第二代雄激素受体 (AR) 拮抗剂,旨在抑制 AR 介导的前列腺癌细胞增殖。在转移性去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 患者的 I 期和 II 期临床试验中获得初步有希望的临床疗效后,阿帕鲁胺已在多个 III 期试验中进行了研究。特别关注开发有效的治疗方法来预防非转移性(nm 或 M0)CRPC 患者的疾病进展,尤其是那些具有快速前列腺特异性抗原(PSA)倍增时间的患者,这表明骨转移更短-自由生存并与显着的发病率和死亡率相关。III 期 SPARTAN 试验的结果最近发表,报告称,相对于安慰剂,阿帕鲁胺对 nmCRPC 和转移进展风险高的患者有显着益处。该研究注意到无转移生存的主要终点以及几个相关的次要临床终点(包括出现症状进展的时间)的显着改善。这些结果导致美国食品和药物管理局 (US FDA) 于 2018 年 2 月在 nmCRPC 环境中批准了阿帕他胺。这篇综述总结了 阿帕他胺/阿帕鲁胺的临床发展,最终以关键的 SPARTAN 试验以及其他可能的 III 期试验在不久的将来进一步扩大该药物的潜在适应症。

阿帕他胺

  阿帕鲁胺的临床前证据

  阿帕他胺/阿帕鲁胺是一种合成化合物,是使用结构/活性关系指导的药物化学发现的。根据对其在前列腺癌细胞系 LNCaP/AR(cs) 中 AR 信号传导的激动剂和拮抗剂活性的初步评估,确定它可以进一步开发,该细胞系被设计为过度表达 AR。阿帕他胺/阿帕鲁胺在与比卡鲁胺相同的配体结合域中结合 AR,但亲和力更高,并且与比卡鲁胺不同,在 AR 过表达的情况下保留完全的拮抗剂活性。此外,与其他核激素受体相比,在竞争结合试验中显示,阿帕鲁胺对 AR 具有选择性。临床前研究还显示,阿帕鲁胺比比卡鲁胺更有效地损害 AR 核定位并因此损害 DNA 结合(AR 介导的转录调控的两个必要步骤)。在过度表达 AR 的 LNCaP/AR(cs) 细胞的小鼠异种移植肿瘤模型中,阿帕鲁胺比比卡鲁胺更有效地减少肿瘤体积,并且比恩杂鲁胺在减少每单位剂量和每单位稳态血浆水平的肿瘤体积方面更有效。当在小鼠中测量时,阿帕鲁胺的肿瘤/血浆比率显着高于恩杂鲁胺的肿瘤/血浆比率,这被假设是由于阿帕鲁胺的血浆蛋白结合降低,并允许更强大的肿瘤内 AR 拮抗作用。阿帕鲁胺和恩杂鲁胺都被认为是脑中 γ-氨基丁酸 (GABA)A受体的弱拮抗剂,据推测这有助于恩杂鲁胺观察到的癫痫发作活动。然而,两种药物的血脑屏障外显率可能不同,因为在小鼠中测量的阿帕鲁胺脑水平低于治疗后的恩杂鲁胺水平,这表明阿帕鲁胺可能降低癫痫发作的可能性。

  阿帕他胺/阿帕鲁胺在 nmCRPC 中的 SPARTAN III 期试验

  SPARTAN(选择性前列腺雄激素受体靶向 ARN-509)是一项国际性、随机、双盲、安慰剂对照的阿帕鲁胺 III 期试验,用于治疗 nmCRPC 患者。总共有 806 名患者被分配到阿帕鲁胺组,401 名患者被分配到安慰剂组。各组在基线特征方面平衡良好。两组的中位年龄为 74 岁,从初步诊断到随机分组的中位时间接近 8 年。阿帕鲁胺组诊断时的中位 PSADT 为 4.4 个月,安慰剂组为 4.5 个月。在 PSADT ≥ 6 个月 (71%)、使用保骨剂 (10%) 和存在 N1 疾病 (16%) 的患者比例方面,各组也很平衡。

  无转移生存的主要终点显着有利于阿帕鲁胺组(40.5 个月,而安慰剂组为 16.2 个月),表明使用阿帕鲁胺后转移发生延迟 2 年[转移灶的风险比 (HR) 或死亡,0.28;95% 置信区间 (CI),0.23–0.35;p< 0.001]。阿帕鲁胺的有利作用在所有预先指定的亚组中是一致的。与安慰剂相比,阿帕鲁胺还与一些次要终点的改善结果相关。阿帕鲁胺组的中位 PFS 为 40.5 个月,安慰剂组为 14.7 个月(HR:0.29;95% CI:0.24-0.36;p< 0.001),而中位转移时间为 40.5 个月,而安慰剂组为 14.7 个月。16.6 个月(HR:0.27;95% CI:0.22–0.34;p< 0.001)。两组均未达到症状进展的中位时间;然而,阿帕鲁胺显着改善了症状进展的时间(HR:0.45;95% CI:0.32-0.63;p< 0.001)。在阿帕鲁胺组中,89.7% 的患者出现 PSA 反应,而安慰剂组仅为 2.2%,而阿帕鲁胺组未达到 PSA 进展的中位时间,安慰剂组为 3.7 个月(HR:0.06 ; 95% CI: 0.05–0.08)。在发表时,评估阿帕鲁胺对生存的影响还为时过早,因为只有 24% 的事件(死亡)发生了。然而,阿帕鲁胺组的中位 OS 未达到,安慰剂组为 39.0 个月,显示出有利的风险比,但未达到统计学意义(HR:0.70;95% CI:0.47-1.04;p= 0.07)。

  在任一组中停止治疗的大多数患者继续接受随后的美国 FDA 批准的(延长生命的)治疗。阿帕鲁胺组 19% (155 pts) 和安慰剂组 53% (210 pts) 因疾病进展停止治疗,而阿帕鲁胺组 11% (85 pts) 和 7% 因 AE 停止治疗(28 分)安慰剂组。近 80% 的安慰剂患者在 mCRPC 环境中接受了美国 FDA 批准的某种类型的治疗。在阿帕鲁胺组(占所有患者的 46%)和安慰剂组(占所有患者的 68%)中,最常用的后续治疗是雄激素信号抑制剂(阿比特龙或恩杂鲁胺)。在分析时,阿帕鲁胺组尚未达到 PFS2(从试验随机化开始进行后续治疗的 PFS),安慰剂组为 39.0 个月。在此比较中,阿帕鲁胺组的风险比非常有利(HR 0.49;95% CI:0.36–0.66,p< 0.0001),表示早期使用阿帕鲁胺可使第二次进展的时间缩短 51%。尽管在安慰剂组中大量使用雄激素信号抑制剂作为后续治疗。

  基于在阿帕他胺/阿帕鲁胺中观察到的显着临床益处,2017 年 7 月,独立数据和安全监测委员会一致建议对研究进行揭盲,并让安慰剂组患者可以选择改用阿帕他胺/阿帕鲁胺。基于这些数据,2018 年 2 月 14 日,美国 FDA 批准阿帕鲁胺用于治疗 nmCRPC 患者。

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阿帕鲁胺


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(责任编辑:康安途医疗旅游)

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