在本研究中，我们在接受舒尼替尼（Sunitinib）RFA 治疗的 HCC 小鼠中检测到 HGF/c-Met 和 PD-1 的相应表达抑制。此前，我们证明了 HCC 的生长通过增强其 PD-1 的表达来诱导肿瘤浸润性 CD8+ T 细胞的衰竭。然而，我们不知道是什么肿瘤内在因素导致了这种增加。通过单独使用舒尼替尼、单独使用 RFA 或两者联合治疗携带 HCC 的小鼠，我们证明 RFA 在肿瘤浸润效应 CD8+T 和 CD4+T 细胞中诱导了额外的 PD-1 表达。通过提高 HGF 的产生 ，而舒尼替尼治疗阻断了这种作用。类似地，HGF 抑制剂阻断了 RFA 处理的肿瘤中由肿瘤裂解物诱导的效应 CD8+T 和 CD4+ T 细胞中的 PD-1 表达。重组 HGF 恢复了舒尼替尼/RFA 治疗小鼠肿瘤裂解物增强效应 CD8+T 和 CD4+T 细胞中 PD-1 表达的能力。此外，单 RFA 处理导致 c-Met、HGF 受体及其下游靶标 HIF-1α 和 IL-6 的产生增加。舒尼替尼治疗明显抑制了这些分子的增加。与这些结果一致，先前在人类卵巢透明细胞癌患者中进行的临床研究表明，舒尼替尼通过调节 IL6-STAT3-HIF 信号通路发挥治疗作用。同样，另一组研究表明，调节 HIF 功能是抑制促肿瘤炎症反应和通过直接促生长细胞因子产生促进肿瘤生长的重要机制。总之，这些结果表明舒尼替尼治疗通过 HGF/c-Met/HIF 信号通路阻断 PD-1 上调。
我们证明了联合舒尼替尼/RFA 方法通过发挥多种功能来调节 HCC 环境中的抗肿瘤免疫反应。舒尼替尼治疗显着降低了肿瘤浸润性 FoxP3+Tregs 并增加了肿瘤浸润性效应 CD8+T 细胞。这种现象在我们之前使用相同 HCC 小鼠模型的临床前研究和其他人对 RCC 患者的临床研究中也发现了这一现象。我们还证明舒尼替尼介导的 VEGF 抑制促进 DC 分化并降低其 PD-L1 表达。这可能作为支撑舒尼替尼激活的抗肿瘤免疫的另一种机制。这一结论得到了先前研究的支持，这些研究通过广泛调节包括 DC 在内的不同免疫细胞，证明了 VEGF/VEGFR 在肿瘤诱导耐受中的关键作用。作为对舒尼替尼治疗的反应，我们检测到在接受 RFA 治疗的 HCC 小鼠中，表达 CD44高和 CD62L低的中央记忆 CD8+ T 细胞的频率增加以及效应 CD8+T 和 CD4+T 细胞中 PD-1 表达显着降低 。体内研究表明，舒尼替尼治疗使 RFA 释放的原位肿瘤抗原能够通过刺激细胞毒性细胞因子的产生来激活 TAS CD8+T 细胞。总之，这些结果表明舒尼替尼/RFA 治疗策略使抗原特异性 CD8+T 细胞经历激活过程并产生有效的 CD8+T 细胞反应，该反应与通过抑制 VEGF 信号通路激活 DCs 相关。
在这项研究中，标签在我们独特的模型中作为可追踪的 TSA 在肿瘤中特异性表达。已对 TAg 进行了很好的表征，并开发了相关工具，包括具有 TCR 的 TCR 用于 TAg 表位-I 和表达 TAg 的细胞。这为评估 HCC 的免疫治疗方法提供了一个理想的机会。与人类 HCC 相关的天然存在的肿瘤相关抗原 (TAA) 将提供更相关的抗原靶标。我们检测到 AFP 和 GPC3 的显着上调；两种抗原都是HCC相关抗原。这为使用我们的模型评估对人类 HCC 中自然发生的抗原的免疫反应提供了机会。
总之，目前的工作提供了对舒尼替尼/RFA 组合改善 HCC 治疗结果的机制的见解。舒尼替尼治疗消除了肿瘤诱导的免疫耐受。受过教育的 TME 允许 RFA 释放的原位肿瘤抗原引发免疫抗肿瘤免疫反应。此外，我们通过 HGF/c-Met 和 VEGF/VEGFR 信号通路抑制 PD-1 表达，阐明了舒尼替尼介导的 T 细胞耗竭的分子调节。更多详情可咨询下方微信。
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