克唑替尼(Xalkori)治疗期间中枢神经系统进展率

　　肺癌中的中枢神经系统 (CNS) 转移是发病率和死亡率的常见原因。关于 IV 期 ROS1+ 非小细胞肺癌 (NSCLC) 的 CNS 转移发生率和克唑替尼（Xalkori）治疗 CNS 进展率的数据相互矛盾。

　　方法：

　　对 2008 年 6 月至 2017 年 12 月期间的 579 名 IV 期 NSCLC 患者进行了回顾性研究。记录脑转移和癌基因状态（ROS1、ALK、EGFR、KRAS、BRAF等）。我们测量了克唑替尼治疗 ROS1+ 和 ALK+ 患者的无进展生存期 (PFS) 和 CNS 进展时间 (P-CNS)。

　　结果：

　　我们确定了 33 名 ROS1+ 和 115 名 ALK+ 的 IV 期 NSCLC 患者。初治、IV 期 ROS1+ 和 ALK+ NSCLC 的脑转移发生率分别为 36% (12/33) 和 34% (39/115)。ROS1、ALK、EGFR、KRAS、BRAF或其他突变的脑转移发生率没有统计学上的显着差异。19 名 ROS1+ 和 83 名 ALK+ 患者可获得完整的生存数据。ROS1+ 和 ALK+ 患者的中位 PFS 为 11 个月和 8 个月（p = 0.304）。在 47% (9/19) 的 ROS1+ 和 33% 的 ALK+ (28/83) 患者中，CNS 是第一个和唯一的进展部位，这些组之间没有差异 (p = 0.610)。

　　结论：

　　脑转移在未接受过治疗的 IV 期 ROS1+ NSCLC 中很常见，尽管其发病率与其他癌基因组没有差异。中枢神经系统是克唑替尼（Xalkori）治疗 ROS1+ 患者常见的第一个进展部位。该研究强调了为 ROS1+ NSCLC 患者开发 CNS 穿透性 TKI 的重要性。

　　我们的数据表明，脑转移在 IV 期、初治、ROS1+ NSCLC 中很常见，这一发现与其他报告脑转移发生率降低的研究形成对比。在 EUROS1 队列中，31 例 ROS1+ NSCLC 被回顾性鉴定，其中 3.2% (1/31) 的患者在 IV 期诊断时有脑转移。在一项针对ROS1重排患者的色瑞替尼 II 期研究中，25% (8/32) 的患者在使用色瑞替尼治疗之前发现有脑转移，但在 IV 期疾病时发生脑转移的患者百分比为没有报道。一项针对东亚 ROS1+ NSCLC 患者的克唑替尼（Xalkori）多中心 II 期试验研究发现，18% (23/117) 的患者在基线时有脑转移。值得注意的是，在这项研究中，脑转移患者只有在接受治疗后无症状或神经功能稳定两周时才符合条件。与 ALK+ 队列相比，另一个最近的 39 例 ROS1+ NSCLC 病例的单一机构系列发现在转移诊断时脑转移的发生率较低（分别为 19.4% 和 39.1%）。

　　在我们的研究中，ROS1+ 和 ALK+ NSCLC 脑转移的基线发生率分别为 36% 和 34%。与其他癌基因亚群相比，ROS1+ NSCLC 的脑转移发生率无统计学差异。虽然本研究中 ROS1+ NSCLC 病例的百分比高于报告的人群发病率（6% 对 1-2%），但我们研究中的 ROS1+ 患者数量与三级转诊中心的其他大规模研究相当。尽管在 NSCLC 的癌基因亚组之间观察到转移扩散模式的差异，此处提供的数据表明，脑转移倾向与癌基因无关，这与其他研究一致，表明ALK、EGFR、KRAS或其他癌基因之间的脑转移发生率没有统计学上的显着差异。这里提供的数据将此发现扩展到ROS1和BRAF癌基因亚群。

　　当我们根据ROS1融合伙伴分析脑转移的发生率时，我们发现 42% (5/12)的 CD74-ROS1基因融合和 60% (3/5) 的非CD74-ROS1基因融合在阶段有脑转移IV 病，这一发现与最近的一项研究形成鲜明对比，该研究指出CD74-ROS1基因融合患者的脑转移发生率较高。由于CD74-ROS1是最常见的基因重排，因此注意到脑转移的较高发生率可能只是反映了CD74-ROS1的潜在流行性。基因融合。鉴于我们有限的样本量，我们的研究无法检测克唑替尼（Xalkori）基因融合和 CNS 进展时间之间的差异，尽管最近的一项研究发现CD74-ROS1和非CD74-ROS1基因融合之间的 CNS 进展没有差异。值得注意的是，本研究中的单变量分析确实将脑转移确定为克唑替尼 PFS 的重要风险因素。未来的研究检查ROS1基因融合的差异和 TKI 治疗中 CNS 进展的倾向是有必要的。

　　纳入 CNS 进展分析的 ROS1+ 患者的脑转移发生率明显低于 ALK+ 组（11% 对 33%）。我们将这一百分比差异归因于大量符合条件的 ROS1+ NSCLC 患者，这些患者参加了具有 CNS 渗透性 TKI 的临床试验，因此被排除在该分析之外。当我们分析本研究中排除的 ROS1+ 患者时，71% (10/14) 在 IV 期疾病时有脑转移，克唑替尼（Xalkori）治疗分析中排除这些患者是 ROS1+ 和 ALK+ 之间脑转移的基线差异同伙。

　　在克唑替尼（Xalkori）治疗前没有 CNS 转移的患者中，50% 的 ROS1+ 和 ALK+ 患者在治疗 24 个月和 21 个月后出现 CNS 转移，这表明脑转移可能在克唑替尼治疗过程的晚期发生。尽管在克唑替尼开始时脑转移患者的百分比较低，但在 ROS1 队列中观察到这种频繁的 CNS 进展。这表明，虽然克唑替尼在维持全身控制方面非常有效，但通过血脑屏障的渗透性差导致中枢神经系统转移扩散仍然是 ROS1+ 和 ALK+ NSCLC 发病率的主要来源。

　　在 ALEX 试验中，艾乐替尼作为 ALK+ NSCLC 的一线治疗已被证明优于克唑替尼（Xalkori）。该试验中对 CNS 进展的竞争风险分析表明，PFS 的大部分益处来自 CNS 进展的延迟。奥希替尼最近在初治 EGFR+ NSCLC 中显示出优于厄洛替尼或吉非替尼的优势。与艾乐替尼一样，奥希替尼也显示出 CNS 活性，因此可以推测该人群中的一些 PFS 益处也归因于 CNS 进展的延迟。在色瑞替尼治疗 ROS1+ NSCLC 的 II 期研究中，该研究中 63% 的患者颅内缓解率为 25%，疾病得到控制。因此，ROS1+ 患者也可能受益于在一线环境中使用 CNS 渗透性 ROS1 抑制剂。除色瑞替尼外，其他几种具有扩展 CNS 渗透性的 TKI，如恩曲替尼、劳拉替尼、劳拉替尼和罗波替尼，正在临床试验中进行评估。总之，这些观察结果强化了 CNS 穿透性 TKI 对 ALK+ 和 ROS1+ NSCLC 患者的重要性。

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