普纳替尼/帕纳替尼是一种有效的口服酪氨酸激酶抑制剂，可抑制未突变和突变的 BCR-ABL，包括在 315 位 (T315I) 具有酪氨酸激酶抑制剂难治性苏氨酸到异亮氨酸突变的 BCR-ABL。我们在慢性粒细胞白血病 (CML) 或费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病 (Ph 阳性 ALL) 患者中进行了普纳替尼 2 期试验。
方法
我们招募了 449 名接受过严重治疗的患者，这些患者患有 CML 或 Ph 阳性 ALL，对达沙替尼或尼罗替尼产生耐药或不可接受的副作用，或者患有 BCR-ABL T315I 突变。普纳替尼/帕纳替尼的初始剂量为 45 mg，每天一次。中位随访时间为 15 个月。
结果
在 267 名慢性期 CML 患者中，56% 有主要的细胞遗传学反应（51% 的患者对达沙替尼或尼罗替尼产生耐药或不可接受的副作用，70% 的患者有 T315I 突变），46% 有完全的细胞遗传学反应（两个亚组分别为 40% 和 66%），34% 有主要分子反应（两个亚组分别为 27% 和 56%）。无论基线 BCR-ABL 激酶结构域突变状态如何，都可以观察到反应并且是持久的；至少 12 个月的持续主要细胞遗传学反应的估计率为 91%。未检测到对普纳替尼产生耐药性的单个 BCR-ABL 突变。在 83 名加速期 CML 患者中，55% 有主要的血液学反应，39% 有主要的细胞遗传学反应。在 62 名急变期 CML 患者中，31% 有主要的血液学反应，23% 有主要的细胞遗传学反应。在 32 名 Ph 阳性 ALL 患者中，41% 有主要的血液学反应，47% 有主要的细胞遗传学反应。常见的不良事件是血小板减少症（37% 的患者）、皮疹（34%）、皮肤干燥（32%）和腹痛（22%）。在 9% 的患者中观察到严重的动脉血栓事件；这些事件在 3% 中被认为与治疗相关。共有 12% 的患者因不良事件停止治疗。在 9% 的患者中观察到严重的动脉血栓事件；这些事件在 3% 中被认为与治疗相关。共有 12% 的患者因不良事件停止治疗。在 9% 的患者中观察到严重的动脉血栓事件；这些事件在 3% 中被认为与治疗相关。共有 12% 的患者因不良事件停止治疗。
结论
普纳替尼/帕纳替尼在疾病阶段和突变状态的类别中具有显着的抗白血病活性。
许多新诊断为Ph阳性白血病的患者从伊马替尼或第二代药物的靶向治疗中获得了长期的临床益处。然而，许多患者最终会对治疗产生耐药性。一旦可用的治疗方案用尽，预后很差。
对先前治疗的反应率是对后续治疗反应的主要预测指标，提供了对最佳可用治疗的预期反应的合理估计。在这项研究中，普纳替尼/帕纳替尼与接受过大量治疗的 CML 或 Ph 阳性 ALL 患者的抗白血病活性相关，并且反应率大大高于研究治疗前接受的最近一个疗程的尼罗替尼或达沙替尼治疗的反应率。
在我们的研究中，只有 8.9% 的接受普纳替尼/帕纳替尼治疗的患者出现严重的动脉血栓事件（包括心血管、脑血管和外周血管事件）（治疗相关事件，2.9%）。然而，美国普纳替尼的处方信息 (USPI) 最近包含了一个关于动脉血栓事件的黑框警告。2012 年 12 月 USPI 最初报告的这些事件的发生率为 7.6% 的严重不良事件和 11.4% 的所有不良事件，无论是否严重（试验中所有患者的中位暴露持续时间为 11 个月）。在提交和接受我们的稿件后可获得的继续参与试验的患者额外暴露 13 个月的数据显示，严重动脉血栓事件的累积发生率为 11.8%；所有动脉血栓事件的发生率，无论严重与否，为 17.1%。当考虑到更长的患者暴露时间时，每单位时间这些事件的发生率并没有随时间变化。然而，不良事件的累积促使正在进行的普纳替尼试验部分临床暂停，并由发起人终止普纳替尼与伊马替尼的一线随机试验（普纳替尼治疗新诊断的慢性粒细胞白血病 [CML] [EPIC]）。对这些普纳替尼相关事件的认识对于接受普纳替尼的患者的治疗至关重要。在这项研究中，动脉血栓事件主要发生在有记录的缺血状况或基线时存在一个或多个危险因素的患者中。应仔细监测具有这些临床特征的患者。需要更多数据来确定可归因于普纳替尼的心血管风险以及这些事件背后的作用机制。调查干预措施（例如使用阿司匹林或其他抑制血小板聚集的药物）是否可以降低这些事件的风险也很重要。然而，据报道，ponatinib 对血小板聚集有轻微的抑制作用。在接受其他 BCR-ABL 靶向酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者中也观察到心血管不良事件，包括接受尼罗替尼治疗的患者的外周动脉闭塞性疾病。
总之，普纳替尼/帕纳替尼在 CML 患者和 Ph 阳性 ALL 患者中显示出具有临床意义的活性。微信扫描下方二维码了解更多：
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