布加替尼brigatinib在克唑替尼耐药的非小细胞肺癌中的作用

　　克唑替尼是第一个被批准用于治疗携带 ALK 重排的晚期 NSCLC 患者的 ALK 抑制剂，首先于 2011 年 8 月被美国食品和药物管理局批准，随后于 2012 年 11 月被欧洲药品管理局批准。 ) 初治患者，克唑替尼改善了基于铂类化疗的结果，铂类化疗是 2017 年之前的一线护理标准，客观缓解率 (ORR) 为 74%，中位无进展生存期 (PFS) 为 10.9 个月。布加替尼(brigatinib) 是一种新型的高选择性强效 ALK 和 ROS1 抑制剂，具有高度选择性。

　　在体外，与克唑替尼相比，布加替尼不仅抑制 ALK 的效力高出 12 倍，而且还抑制IGF-1R、FLT3和EGFR突变体，对EGFRT790M 耐药突变具有一定的活性。在异种移植模型中，布加替尼克服了对 ALK 抑制剂的耐药性，包括对第一代和第二代抑制剂耐药的ALK G1202R 突变。布加替尼对克唑替尼耐药、ALK的疗效两项早期研究证实了阳性患者，这导致其在这种情况下获得批准，目前正在研究它作为酪氨酸激酶抑制剂初治患者的一线治疗与克唑替尼的对比。

　　2017 年，Peters 等人报告了 III 期 ALEX 试验的结果，其中将第二代 ALK 抑制剂艾乐替尼与一线环境中的克唑替尼进行了比较。该研究表明，包括中枢神经系统 (CNS) 活性在内的 ORR 为 83%（克唑替尼为 76%），中位 PFS 为 25.7 个月（克唑替尼为 10.4 个月）显着的生存获益，导致艾乐替尼取代ALK阳性患者一线治疗的新标准。由于 III 期 ASCEND-4 研究的结果，色瑞替尼是另一种被批准用于 ALK 阳性患者一线治疗的第二代 ALK 抑制剂，该研究表明色瑞替尼的生存期优于铂类化疗，中位 PFS 16.6 个月对 8.1 个月。

　　尽管 ALK 阳性人群的新靶向治疗取得了进展，但大多数患者在 ALK 抑制剂治疗后的头 2 年内进展；大脑是最常见的复发部位。在约 30% 的患者中，ALK 突变是已知的主要耐药机制。传统上，第二代 ALK 抑制剂一直是克唑替尼耐药人群的标准治疗方法。然而，每种 ALK 抑制剂对 ALK 突变的敏感性不同，从而使耐药人群的最佳治疗策略复杂化。

　　布加替尼不仅表现出有希望的全身活性，而且在克唑替尼耐药人群的客观缓解率和无进展生存方面显着改善了颅内结果，在 180 mg 时具有最佳疗效（在 90 mg run- 7 天）和良好的耐受性。这些数据证实了布加替尼是克唑替尼失败后的一种极好的治疗策略，特别是在中枢神经系统受累的情况下。在这篇综述中，我们总结了迄今为止在ALK中使用布加替尼报告的两项主要临床研究阳性晚期非小细胞肺癌患者，特别是克唑替尼耐药人群。我们还解决了产生耐药性的作用机制以及最佳实施 ALK 抑制剂给药顺序的挑战性问题。更多详情可咨询下方微信。