泰瑞沙/奥希替尼用于具有罕见EGFR突变的非小细胞肺癌患者

　　大约 10% 的表皮生长因子受体 (EGFR) 突变阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者存在不常见的突变。在这里，我们报告了泰瑞沙/奥希替尼在携带罕见 EGFR 突变的 NSCLC 患者中的疗效和安全性。

　　患者和方法

　　这是在韩国进行的一项多中心、单臂、开放标签的 II 期研究。经组织学证实具有除外显子 19 缺失、L858R 和 T790M 突变以及外显子 20 插入以外的 EGFR 突变的转移性或复发性非小细胞肺癌患者符合研究条件。通过实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版每 6 周评估一次客观反应率的主要终点。次要终点是无进展生存期、总生存期、反应持续时间和安全性。

　　结果

　　2016 年 3 月至 2017 年 10 月期间，共有 37 名患者入组。除了一名在开始治疗后撤回同意的患者外，所有这些都是可评估的。中位年龄为 60 岁，其中 22 人（61%）为男性。在患者中，61% 的患者接受了奥希替尼作为一线治疗。确定的突变是 G719X (n = 19; 53%)，其次是 L861Q (n = 9; 25%)、S768I (n = 8; 22%) 和其他 (n = 4; 11%)。客观缓解率为 50%（36 名患者中的 18 名；95% CI，33% 至 67%）。中位无进展生存期为 8.2 个月（95% CI，5.9 至 10.5 个月），中位总生存期未达到。中位缓解持续时间为 11.2 个月（95% CI，7.7 至 14.7 个月）。任何级别的不良事件包括皮疹（n = 11；31%）、瘙痒（n = 9；25%）、食欲下降（n = 9；25%）、腹泻（n = 8；22%）和呼吸困难（ n = 8；22%），但所有不良事件都是可控的。

　　结论

　　泰瑞沙/奥希替尼在携带罕见 EGFR 突变的 NSCLC 患者中表现出良好的活性和可控的毒性。

　　这是第一项前瞻性研究，通过一项针对不常见 EGFR 突变（不包括外显子 20 插入）的多中心 II 期研究，证明第三代 EGFR TKI 泰瑞沙/奥希替尼在 NSCLC 中的疗效。在总共 36 名患者中，ORR 为 50%，中位 PFS 为 8.2 个月。鉴于罕见的 EGFR 突变构成一组异质的基因改变，这种高反应率和长 PFS 具有临床意义。

　　由于高分子异质性和低患病率，EGFR TKI 对具有罕见 EGFR 突变的 NSCLC 的临床疗效数据仍然不足。具有敏感 EGFR 突变（外显子 19 缺失或 L858R）的 NSCLC 患者对 EGFR TKI 的反应率约为 60% 至 80%,而关于第一代或第二代 TKI 对患有 NSCLC 患者的疗效的现有数据由于回顾性或事后分析，罕见的 EGFR 突变不一致。在 NEJ002 试验中，与常见 EGFR 突变（20%对76%；2.2 个月对11.4 个月）。相比之下，Wu 等人报道，57.1% 的 Gly719 或 Leu861 突变患者对吉非替尼或厄洛替尼有客观反应，PFS 为 6.0 个月。最近，Yang 等人报告了对来自 LUX-Lung 2、LUX-Lung 3 和 LUX-Lung 6 试验人群的阿法替尼数据的事后分析。在具有罕见 EGFR 突变的患者中，阿法替尼治疗的 ORR 为 71%，PFS 为 11 个月，除了具有 T790M 或外显子 20 插入突变的患者，其 ORR 为 9% 至 14%，PFS 小于 3 个月。基于这些结果，美国食品和药物管理局扩大了阿法替尼的适应症，以包括对肿瘤具有非耐药性 EGFR 突变（包括 L861Q、G719X 和 S768I）的转移性 NSCLC 患者的一线治疗。该研究最初侧重于同时具有 EGFR 敏感突变和罕见突变的患者。相比之下，我们的研究只关注不常见的突变。我们通过不常见的突变类型进行了子集分析。外显子 18 G719X 突变在罕见突变中最为常见。这通常被认为是一种致敏突变，其 ORR 和疾病控制率与常见的 EGFR 突变相当。吴等记录了接受吉非替尼或厄洛替尼治疗的 G719X 突变患者的 ORR 为 53.3%，PFS 为 8.1 个月。相比之下，据报道，阿法替尼的 ORR 为 77.8%，PFS 为 13.8 个月。在当前研究中，ORR 和 PFS 分别为 53% 和 8.2 个月。尽管应谨慎进行交叉试验比较，但奥希替尼在 G719X 突变患者中的反应率与其他 EGFR TKI 相当。外显子 21 L861Q 是第二常见的罕见 EGFR 突变，被认为是致敏突变。在临床前研究中，L861Q 突变对第一代 TKI 耐药，而它可能对阿法替尼或奥希替尼敏感。邱等人报道了最大的携带 L861Q 突变的 NSCLC 患者队列。在 54 名患者中，第一代 TKI 厄洛替尼或吉非替尼的 ORR 为 40%，PFS 为 8.1 个月。在 Yang 等人的事后分析中，阿法替尼的 ORR 为 56%，PFS 为 8.2 个月。相比之下，我们的结果显示 ORR 为 78%，PFS 为 15.2 个月，这比其他罕见突变的临床结果更好。我们建议奥希替尼可以作为这种突变的另一种治疗选择。第三个最常见的罕见突变是外显子 20 S768I 突变。具有这种突变的临床数据在研究中不一致。邱等人报道只有 S768I 突变的患者使用第一代 EGFR TKI 的 ORR 仅为 33.3%。相比之下，阿法替尼的 ORR 为 100%（8 个中的 8 个），中位 PFS 为 14.7 个月。考虑到该队列中包括两名 L858R 患者，在解释结果时应强调谨慎。我们的研究表明，仅具有 S768I 突变的患者的 ORR 为 38%，PFS 为 12.3 个月。

　　尽管阿法替尼和泰瑞沙/奥希替尼在罕见的 EGFR 突变中均显示出相对较高的疗效，但我们在选择药物时应考虑几个问题，例如中枢神经系统活性、毒性和 EGFR 突变类型。鉴于患者数量和异质性有限以及回顾性研究设计，应进一步研究 EGFR TKI 在这种罕见突变患者中的临床疗效。

　　与吉非替尼和厄洛替尼相比，泰瑞沙/奥希替尼在治疗 EGFR 突变 NSCLC 患者的 CNS 转移方面具有更高的 CNS ORR 和更长的 CNS PFS，如 III 期 FLAURA 试验的结果所示。奥希替尼增强的血脑屏障外显率可以解释在 NSCLC 患者中观察到的较高的 CNS 反应。在 T790M 阳性 NSCLC 和 CNS 转移患者的两项 II 期研究中，奥希替尼的 CNS ORR 为 54%，CNS 疾病控制率为 92%。在 AURA3 III 期试验中，奥希替尼在 T790M 阳性 NSCLC 患者中的疗效显着高于铂类化疗。有趣的是，目前的研究还显示出令人鼓舞的 CNS 反应（40%；5 名患者中有 2 名）。

　　本研究中泰瑞沙/奥希替尼的安全性是完全可以接受的，并且大多局限于 1 至 2 级 AE，这与之前的报道一致。奥希替尼与因 AE 引起的停药和剂量调整发生率低相关。

　　总之，据我们所知，这项研究是泰瑞沙/奥希替尼在具有罕见 EGFR 突变的 NSCLC 患者中的首次前瞻性研究。在携带罕见 EGFR 突变的 NSCLC 患者中，奥希替尼与高缓解率、令人鼓舞的 PFS 和可控制毒性的长 DoR 相关。尽管对少数患者进行了评估，但在本研究的基础上，奥希替尼可被视为具有罕见 EGFR 突变的 NSCLC 患者的一种治疗选择。

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