瑞格非尼/瑞戈非尼在胃癌异种移植模型中的抗肿瘤活性

　　不可切除的胃癌与预后不良有关，在细胞毒性化疗失败后几乎没有可用的治疗选择。除了抗体雷莫芦单抗（抗-VEGFR2）和曲妥珠单抗（抗-HER2/neu）外，靶向治疗的临床试验普遍显示对胃癌没有生存益处。鉴于多激酶抑制剂瑞戈非尼/瑞格非尼在其他胃肠道肿瘤中的疗效，我们研究了其在胃癌中的潜力。

　　方法

　　口服瑞戈非尼/瑞格非尼的抗肿瘤活性在八种鼠源性胃癌异种移植模型中进行了评估。剂量反应实验评估了口服瑞格非尼 5、10 和 15 mg/kg/天在两个模型中的疗效和耐受性，选择 10 mg/kg/天在所有八个模型中进行进一步研究。治疗期间监测肿瘤重量和体积；在治疗结束时，使用免疫组织化学和总肿瘤裂解物的蛋白质印迹评估肿瘤细胞增殖、血管生成、细胞凋亡和细胞内信号传导。

　　结果

　　瑞戈非尼/瑞格非尼显示出对肿瘤生长的剂量依赖性抑制，并且耐受性良好，体重没有显着降低或明显的毒性。瑞戈非尼 10 mg/kg/天在所有 8 个模型中显着抑制肿瘤生长（72% 至 96%；所有p < 0.01），与载体对照相比，肿瘤重量减少。在所有模型中，与对照组相比，瑞戈非尼减少了 3 至 11 倍的肿瘤血管生成（所有p < 0.05），在 8 个模型中的 6 个模型中将肿瘤增殖减少 2 至 5 倍（所有p < 0.05），并在 7 个模型中诱导细胞凋亡.

　　结论

　　瑞戈非尼/瑞格非尼在不同组织学亚型的患者衍生胃癌模型中有效，几乎在所有模型中都观察到了对肿瘤生长、血管生成和肿瘤细胞增殖的抑制作用。这些发现与瑞戈非尼在其他胃肠道肿瘤临床前模型中观察到的活性一致，并支持胃癌的进一步临床研究。

　　VEGF 的表达与包括胃癌在内的胃肠道恶性肿瘤的肿瘤进展和预后不良密切相关，与先前研究中确定的 VEGF 表达、MVD 增加和生存率降低之间存在关联。VEGFR 靶向药物在胃癌中的临床前研究已显示出显着的抗肿瘤作用，而 VEGFR2 抗体雷莫芦单抗单药治疗的临床试验表明晚期胃癌患者的生存期优于安慰剂，验证了 VEGFR2 作为相关的治疗药物胃癌的靶点。然而，ramucirumab 治疗后的总生存期增加适中，反应率低，这表明需要额外的抗血管生成方法。

　　本研究旨在评估多激酶抑制剂瑞戈非尼（一种已知的胃癌异种移植物中 VEGFR 激酶的强效抑制剂）的抗肿瘤活性，并研究潜在的抗肿瘤机制。我们的研究结果表明，在当前研究中研究的所有八种源自患者的异种移植模型都对瑞格非尼有良好的反应，在各种组织学亚型中，在 10 mg/kg/天的剂量下，肿瘤生长抑制率为 72% 至 96%。在此剂量，瑞格非尼曝光和C最大值在小鼠中是与那些在人体中观察到的后瑞戈非尼 160毫克21天的治疗/天，它已证明在CRC和GIST病人中的疗效。

　　对瑞戈非尼/瑞格非尼抑制肿瘤生长的机制的分析显示，在所有瑞戈非尼治疗小鼠的异种移植物中，其具有明显的抗血管生成作用，通过 MVD 降低与载体治疗动物的比较来衡量。通过测量的 MVD 和视觉外观判断，来自媒介物处理的动物的肿瘤血管化良好。先前已在弥漫型与肠型肿瘤的临床样本中检测到 MVD 升高，这在我们的载体处理的异种移植物中并不明显。与弥漫型肿瘤模型相比，瑞戈非尼治疗在肠道中的抗血管生成作用更强，但并未转化为抗肿瘤活性的差异。与 IHC 检测到的抗血管生成作用一致，某些模型的合并肿瘤裂解物中磷酸化或总 VEGFR2 蛋白的水平降低。

　　总之，瑞戈非尼/瑞格非尼似乎在胃癌的 PDX 模型中有效，可显着抑制肿瘤生长、血管生成和肿瘤细胞增殖，以及诱导细胞凋亡。鉴于这些发现，瑞戈非尼值得在临床研究中进一步研究这一适应症。事实上，在最近一项针对难治性晚期食管-胃癌 (INTEGRATE) 患者的随机、双盲、安慰剂对照 II 期试验中，瑞戈非尼非常有效 ，与安慰剂相比，瑞戈非尼组的无进展生存期显着延长。微信扫描下方二维码了解更多：