Ponatinib（帕纳替尼）与心血管不良事件 (CAE) 相关，其在现实世界中的频率有限。在这项回顾性研究中，我们检查了 2011 年 1 月至 2017 年 12 月在莫菲特癌症中心连续 78 例接受帕纳替尼治疗的慢性粒细胞白血病 (CML) 患者的生存结果和相关毒性。常见的非 CAE 是血小板减少症 (39.7% )，以剂量依赖性方式发生。18 名患者 (23.1%) 经历了某种形式的 CAE，常见的是心律失常 (9%) 和高血压 (7.7%)，而 3 名患者经历了心肌梗塞 (3.8%)。2014 年之前，大多数患者开始每天服用 45 mg 帕纳替尼。心脏肿瘤转诊与 CAE 数量呈负相关（P= .0440);然而，较低的帕纳替尼起始剂量、更频繁的剂量减少和心脏肿瘤转诊的增加都可能导致 2014 年后观察到的 CAE 减少。缓解率和 5 年总生存期 (OS) 高于那些在 Ponatinib Ph+ALL 和 CML 评估 (PACE) 试验中观察到（主要分子反应，58.7% vs 40% 和 OS，76% vs 73%；中位随访时间为 32.5 个月）。帕纳替尼治疗的慢性期-CML 患者在同种异体干细胞移植后未显示出显着改善，而加速期/急变期-CML 患者的预后要好得多（中位 OS 为 32.9 个月 vs 9.2 个月；P= .01)。这些结果表明帕纳替尼是非常有效的。调整剂量和提高对与帕纳替尼相关的心脏毒性的认识可能有助于最大限度地发挥其益处。
由于有效的 TKI 疗法，在大多数情况下，CP-CML 患者的寿命更长，与健康人群相匹配。尽管目前正在进行许多努力来延长免治疗缓解期并找到治愈方法，但目前，大多数患者将需要终生治疗来控制他们的疾病。在这种情况下，不良事件变得尤为重要，不仅因为它们会导致合并症，而且它们还会影响依从性，从而影响疾病状态和未来停药的资格。帕纳替尼（ponatinib）是最新一代有效的 TKI，即使在经过大量预处理的 CML 患者中也是如此，并且是美国食品和药物管理局批准的唯一用于携带 T315I 突变的患者的 TKI。许多酪氨酸激酶（其中许多负责血管生物学）的效力和广泛抑制被认为是导致 CAE 发病率增加的原因。在现实世界中，很少有关于帕纳替尼结果和毒性在该患者群体中的研究。在我们的研究中，我们分析了帕纳替尼治疗我们机构 78 名 CML 患者的安全性和有效性。
在我们的队列中，23.1%（78 名中的 18 名）患者经历了 1 次或更多 CAE，而在 PACE 试验中观察到 30.1%（449 名患者的 111 次 AOE + 27 次 VTE）。两项研究的 VTE 发生率相似（78 名患者中的 4 名；5.1% 对 449 名患者中的 27 名；6%）。PACE 试验报告的脑血管和外周血管事件分别为 9%（449 人中的 41 人）和 11%（449 人中的 48 人）。在我们目前的研究中，有 3 例 MI，1 例肾动脉血栓形成，没有发生脑血管或外周血管事件。有几个因素可以影响并可以解释这些结果。与 2014 年之后（41 名中的 12 名；29.3%）相比，2014 年之前开始每天使用 45 mg 帕纳替尼的患者（37 名中的 32 名；86.5%）更多。有充分证据表明，帕纳替尼和 CAE 之间存在剂量依赖性关系。因此，我们的许多患者减少了剂量并降低了起始剂量。最近几年，对 CML 的 TKI 治疗相关的心脏毒性的认识有所提高。疾病管理正在转向更加多学科的方法，包括将患者转诊至心脏肿瘤科，以获得优化心脏病一级和二级预防方面的专业知识，特别是在接受帕纳替尼治疗的高危患者中。因此，在 2014 年之后，当意识到使用帕纳替尼发生 CAE 的风险时，显着更多的患者被转诊到我们中心的心脏肿瘤科（2014 年之前：37 人中的 1 人；2.7% 转诊与 2014 年后：41 人中的 21 人；51.2% 被转诊;P= .0001)。与 2014 年之前（37人中的10 人，27%；P= 0.5913）相比，2014 年之后诊断的 CAE 患者数量（41 人中的 8 人；19.5%）在数值上减少，并且心脏肿瘤学之间存在显着的负相关然而，请记住，在同一时间范围内使用的较低剂量（P= .0440)。大约一半的患者（78 人中的 45 人；57.7%）在基线时正在接受心脏保护药物，61.1%（18 人中的 11 人）在 CAE 时正在服用这些药物。在该队列中，未发现这些药物治疗与 CAE 之间存在关联。Heiblig 等人的一项观察性研究（n = 48；CP-CML 患者）也提出了这一点，但他们仅评估抗凝集剂或抗凝剂。需要注意的是，尽管有人猜测，但帕纳替尼（ponatinib）如何增加 CAE 风险的确切潜在机制仍未完全了解。因此，尚不清楚用于预防动脉粥样硬化疾病的典型药物在这种情况下是否有效。
在 CP-CML 患者中，缓解率高于 PACE 试验中观察到的患者，46 人中有 27 人（58.7%）对 40% 和 46 人中有 17 人（37%）对 24% 分别达到 MMR 和 MR4.5 .自开始使用帕纳替尼（ponatinib）后估计的 5 年 OS 也略高，分别为 76% 和 73%。大约三分之一确诊时患有 CP 的患者最终接受了 allo-SCT，当按 allo-SCT 状态分层时，他们的生存率显示，与未接受 allo-SCT 的患者相比，5 年 OS 无显着差异（79.7% vs 72.1% ;P= .43)。这一结果表明，不使用 allo-SCT 的帕纳替尼可能是 CP-CML 患者的合理治疗选择，尤其是对于那些处于移植边缘的候选者。即使支持性护理得到改善和免疫抑制方面的进步，allo-SCT 的治疗相关死亡率仍然是一个主要问题。这一观察结果与 Nicolini 等人最近发表的一项研究有些一致，他们发现接受帕纳替尼的 T315I 突变的 CP-CML 患者的 48 个月 OS 率显着高于接受 allo-SCT 的患者。 72.7% 对 55.8%；P= .013)。相比之下，晚期患者，尤其是患有 BP 的患者，预后非常差，中位 OS 为 20.8 个月。接受 allo-SCT 的患者比未接受的患者有更好的结果（中位 OS 为 32.9 个月 vs 9.2 个月；P= .01）。重申，allo-SCT 是 AP CML 患者的重要治疗方式。
总之，在我们的系列中，新的动脉血栓事件和高血压的发生率低于 PACE 试验中报告的发生率，但是请记住，由于所包含的 CAE 的差异，直接比较是困难的。CAE 的发生率从 2014 年开始下降，当时较低的起始剂量、早期剂量减少和增加心脏肿瘤转诊成为我们机构的标准做法。对于 CP-CML 患者，不使用 allo-SCT 的帕纳替尼（ponatinib）可能是一种非常合理的治疗选择，但对于晚期 CML 患者，移植仍然是一种重要的治疗方式。需要进一步研究分析特定干预措施对减轻心血管事件的影响。微信扫描下方二维码了解更多：
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