他达拉非(Tadalafil)增强头颈部鳞状细胞癌患者的肿瘤特异性免疫

　　确定磷酸二酯酶 5 (PDE5) 抑制剂是否可以通过抑制髓源性抑制细胞 (MDSC) 来增强头颈癌患者的免疫功能。我们进行了一项随机、前瞻性、双盲、安慰剂对照的 II 期临床试验，以确定全身性 PDE5 抑制剂他达拉非（Tadalafil）对头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 患者免疫功能的体内影响。

　　结果

　　他达拉非增强免疫反应，将离体 T 细胞扩增增加至平均 2.4 倍，而对照组患者增加 1.1 倍（P = 0.01），将外周 MDSC 数量减少至平均 0.81 倍，而对照患者增加 1.26 倍（P = 0.001），并通过延迟型超敏反应测量增加一般免疫力（ P = 0.002）。在他达拉非治疗的患者中，对 HNSCC 肿瘤裂解物的肿瘤特异性免疫增强（P=0.04）。

　　结论

　　这些发现表明，他达拉非（Tadalafil）可增强 HNSCC 患者的一般和肿瘤特异性免疫，并在 HNSCC 中具有治疗潜力。逃避免疫监视和抑制全身和肿瘤特异性免疫是头颈癌发展的一个重要特征。这项研究表明，PDE5 抑制剂他达拉非可以逆转头颈癌患者的肿瘤特异性免疫抑制，具有治疗应用的潜力。

　　为了确定 T 细胞调节对整体免疫的影响，测量了对念珠菌的迟发型超敏反应 (DTH) 反应。他达拉非（Tadalafil）治疗的患者的 DTH 反应性中位数增加了 4.7 倍，而安慰剂治疗的患者中位数为 1.4 倍（p = 0.002）。

　　为了进一步确认他达拉非治疗的效果，我们进行了多变量分析以确定临床因素对免疫测量的潜在混杂影响。我们检查了队列之间的潜在混杂因素，包括 T 分期、部位、烟草暴露和 HPV 状态，因为这代表了 HNSCC 肿瘤生物学中的主要区别因素。HPV阳性或阴性患者之间未观察到免疫差异。

　　为了确认该分析的稳健性，我们检查了参与试验的所有 40 名患者的意向治疗分析，无论治疗是否完成。单变量分析显示，在他达拉非（Tadalafil）意向治疗组中，T 细胞扩增（P=0.037）、DTH 对念珠菌的全身反应（P=0.032）、CD4+/CD69+细胞（P=0.041）显着增加，和 CD8+/CD69+细胞 (P=0.014)。

　　使用多变量模型来控制烟草暴露、部位、HPV 和 T 分期，他达拉非组中 T 细胞扩增的增加仍然显着（p=0.022）。同样，他达拉非治疗组中 CD8+ T 细胞的增加仍然显着（p = 0.040）。我们还发现 iNOS 和 Arg-1 表达的变化与 TCR zeta 表达、MDSC 降低和免疫反应增强之间存在密切相关性。全身免疫的增加和 CD4+ T 细胞的增加在多变量分析中没有保留显着性。

　　我们还通过检查他达拉非（Tadalafil）治疗组中与 T 细胞活化和其他免疫反应参数相关的体重指数 (BMI) 和体表面积 (BSA) 来检查剂量的影响。我们确实注意到，由于他达拉非的组织浓度降低，可能导致 BMI 和 BSA 增加，导致免疫效应降低，但这没有统计学意义。通过 DTH 增加的全身免疫显示与 BMI 或 BSA 没有变化。

　　为了确定 PDE5 阻断对 HNSCC 特异性免疫的影响，我们对具有可用临床材料的选定患者进行了亚分析，以检查对 HPV+ 和 HPV- HNSCC 肿瘤裂解物混合物的肿瘤特异性免疫：三名安慰剂治疗和三名他达拉非治疗的患者.他达拉非治疗的患者在他达拉非治疗后表现出对 HNSCC 肿瘤裂解物攻击的肿瘤特异性免疫显着增加 (p=0.04)。有趣的是，尽管观察到他达拉非在 CD8 亚群中的 CD69 上调更大，并且在 PDE5 抑制下 CD8 细胞的增殖更大，但这种反应主要是 CD4 限制的。

　　HNSCC 患者表现出对肿瘤细胞的免疫识别显着受损，并且逃避免疫反应是 HNSCC 致癌的重要因素。这些数据表明，他达拉非（Tadalafil）可有效逆转每天服用他达拉非的患者对头颈癌的免疫识别抑制。之所以选择他达拉非，是因为它具有良好的毒性特征以及该药物能够通过每日一次给药提供长效作用。正在进行的临床试验包括使用他达拉非与 HNSCC 的常规治疗相结合来长期调节免疫反应，并确定这种方法是否可以增强疫苗反应。微信扫描下方二维码了解更多：