轻中度肝功能损害对阿昔替尼(axitinib)药代动力学的影响

　　目的：评估肝损害对轻度或中度肝损害受试者单次口服阿昔替尼（axitinib）剂量的药代动力学和安全性的影响。

　　方法：在该 I 期、开放标签、平行组研究中，共有 24 名肝功能正常 (n = 8) 或轻度 (n = 8) 或中度 (n = 8) 肝功能损害患者给予单次口服阿昔替尼 (5 mg)。给药后每隔 144 小时收集血样，并评估血浆药代动力学和安全性。使用计算机模拟预测轻度或中度肝损伤受试者阿昔替尼血浆暴露的变化，并用于指导临床研究中的初始给药。

　　结果：阿昔替尼（axitinib）暴露在肝功能正常和轻度肝受损受试者中相似，但在中度肝受损受试者中大约高两倍。阿昔替尼暴露与肝功能指标弱相关，但不受吸烟状况的影响。阿昔替尼蛋白结合在三个治疗组中相似。没有报告显着的治疗相关的不良事件。

　　结论：与肝功能正常的受试者相比，中度肝功能损害增加了阿昔替尼的暴露量，表明阿昔替尼的口服清除率在这些受试者中发生了改变。此外，这些数据表明在阿昔替尼治疗期间出现中度或更严重肝功能损害的受试者可能需要减少剂量。轻度或中度肝功能损害的受试者对单次 5 毫克阿昔替尼的耐受性良好。

　　这项研究的结果证明了三个重要的发现。首先，与正常肝功能相比，中度肝功能损害增加了阿昔替尼的暴露量；然而，轻度肝损伤并未改变这些药代动力学参数。其次，三个受试者组中阿昔替尼的血浆蛋白结合没有明显变化。第三，轻度或中度肝功能损害的受试者和肝功能正常的受试者对 5mg 单次口服阿昔替尼的耐受性良好。

　　肝损伤对药物的药代动力学和处置以及它们的功效和耐受性的影响是众所周知的，并且在识别可能处于毒性风险增加的患者群体中特别重要。FDA 和欧洲药品管理局都发布了评估肝功能受损患者临床开发药物药代动力学的指南。在这项研究中，在给予 5 毫克单次口服阿昔替尼后，药代动力学不受轻度肝损伤 (CP-A) 的影响。然而，与正常肝功能相比，中度肝功能损害 (CP-B) 患者的阿昔替尼血浆暴露量增加了约两倍。

　　阿昔替尼（axitinib）的主要消除途径是通过肝胆排泄。阿昔替尼在人体中的估计肝提取率较低（~0.3，根据人体静脉给药后观察到的全身清除率、阿昔替尼实验观察到的血液与血浆比以及人体理论肝血流量计算得出）和高度血浆蛋白结合（>99% 结合）。基于肝脏清除率的充分搅拌模型，低提取药物的肝脏清除率将被假定为固有清除率和血浆中未结合部分的乘积。对于血浆蛋白结合率高 (≥90%) 的低提取药物，肝硬化患者的游离药物部分通常会增加，这与血浆清除率的增加有关 [19,20]。在本研究中，在轻度或中度肝功能损害的受试者中未观察到阿昔替尼的蛋白质结合的明显变化，因此，暴露的变化可能是由于内在清除率的变化。这可能与中度受损或肝血流分流导致药物绕过肝实质细胞（具有代谢酶）的受试者的代谢能力降低有关。

　　虽然观察到的阿昔替尼（axitinib）药代动力学与肝功能损害的变化并不完全符合 Simcyp 的预测，但它们大体一致，特别是对于中度受损组。应该注意的是，与临床观察到的相比，Simcyp 对阿昔替尼在肝功能正常受试者中的药代动力学预测导致血浆暴露的高估。Simcyp 预测数据和临床观察数据之间存在差异的原因可以归因于软件使用的肝损伤模型中选择的输入参数以及用于模拟的内置标准生理参数。而现有的基于体外的输入参数数据低估了阿昔替尼的临床血浆清除率（Simcyp CL/F 估计为 8 L/h，而观察到的人类 CL/F 约为 24 L/h），但它仍然能够合理地预测肝损伤暴露的预期倍数变化。总体而言，Simcyp 预测轻度和中度损伤的预期暴露量会高出 1.3 至 1.5 倍，并且在设计本临床研究时为选择 5 毫克单剂量提供了信心，这是基于之前的安全给药高达 6 倍（即 30 毫克）单剂量的阿昔替尼患者。这些结果支持使用Simcyp 等计算机模拟工具来帮助设计临床研究。

　　该研究还表明，单剂量的阿昔替尼（axitinib）在肝功能受损的受试者中具有良好的耐受性，在轻度或中度受损组中均未报告不良事件。本研究报告了 3 起与治疗相关的不良事件，均发生在肝功能正常组。这些是轻度或中度事件，无需进一步治疗即可解决。本研究未涉及阿昔替尼在肝功能损害癌症患者中的安全性和耐受性，但此处报告的数据可用于指导这些患者的给药。微信扫描下方二维码了解更多：