赛可瑞/克唑替尼作为个性化替代品在肺癌中的作用

　　赛可瑞/克唑替尼是第一个临床设计和合成的酪氨酸激酶抑制剂，靶向间充质上皮转化因子，在晚期间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌患者中具有显着的抗癌活性，并获得美国食品和药物管理局的批准2011 年给药。在这篇综述中，我们关注赛可瑞/克唑替尼与化疗在晚期间变性淋巴瘤激酶阳性肺癌中的疗效相比，并介绍了克唑替尼作为个性化替代品在既往治疗过的非小细胞肺癌患者中的作用。

　　多项临床试验研究了克唑替尼治疗 NSCLC 的疗效，包括各种 I、II 和 III 期注册研究。

　　首次人体 I 期 (PROFILE 1001)赛可瑞/克唑替尼试验被设计为一项开放标签、多中心剂量递增研究。该试验由 82 名经 FISH 证实的晚期ALK阳性 NSCLC患者组成的亚组组成。大多数患者以前接受过治疗。剂量限制性毒性定义为 300 mg 每天两次，其中两名患者出现 3 级疲劳，最大耐受剂量和推荐的 II 期剂量定义为 28 天周期内 250 毫克每天两次。在平均持续 6.4 个月的治疗后，在队列中观察到客观缓解率 (ORR) 为 57%（95% 置信区间 = 46-68）。另一组 27 名 (33%) 患者病情稳定，63 名 (77%) 患者仍在接受治疗，6 个月时的估计无进展生存 (PFS) 为 72%。基于这些有希望的数据，随后纳入了ALK阳性 NSCLC患者的扩展队列。该试验的扩展招募了额外的人群，其中包括 143 名特征性ALK患者-阳性肺癌。中位年龄为 52 岁，ORR 为 60.8%（143 名可评估患者中的 87 名），包括 3 名完全缓解（CR）患者和 84 名部分缓解（cPR）患者。所有患者的估计中位 PFS 为 9.7 个月，中位缓解持续时间为 49.1 周，无论年龄、性别和体能状态如何。中位总生存 (OS) 数据尚未成熟，但估计 6 个月和 12 个月的 OS 率分别为 88% 和 75%。

　　在正在进行的晚期ALK阳性 NSCLC 的全球 II 期研究（PROFILE 1005，NCT00932451）中观察到赛可瑞/克唑替尼类似的令人印象深刻的临床活性。已在 136 名ALK阳性患者中评估了使用克唑替尼进行的开放标签、单臂 II 期试验的疗效。在最新更新中，在 901 名接受克唑替尼治疗的ALK阳性 NSCLC 患者中，259 名可评估缓解的患者的 ORR 为 53%，一名患者获得 CR，67 名患者获得 PR，中位缓解持续时间为 10.8 个月中位 PFS 为 8.5 个月。ORR 与年龄、性别和先前转移治疗方案的数量无关。这些研究在许多国家加速了克唑替尼在ALK重排 NSCLC 中的批准，并获得了美国食品和药物管理局的批准。

　　最近，对赛可瑞/克唑替尼进行了两项国际随机 III 期研究的结果。第一项 III 期试验（二线试验，PROFILE 1007）在 347 名FISH 检测到的晚期ALK阳性 NSCLC患者（173 名克唑替尼和 174 名化疗）中比较了克唑替尼与化疗（单药培美曲塞或多西他赛）曾接受过一种以铂类为基础的化疗。PFS 是研究的主要终点，OS 作为次要终点。克唑替尼治疗组的 PFS 延长，克唑替尼组的中位 PFS 为 7.7 个月，化疗组为 3.0 个月。与化疗（20%）相比，接受克唑替尼治疗的患者的缓解率（65%）也明显更高。然而，克唑替尼和化疗之间的 OS 没有显着差异，64% 的化疗患者在疾病进展时交叉使用克唑替尼可能会影响数据。对于既往接受过治疗的ALK重排NSCLC 患者，克唑替尼优于标准化疗。

　　第二项 III 期试验（一线试验，PROFILE 1014）正在进行中，在新诊断的 343 名ALK阳性晚期 NSCLC患者中比较克唑替尼与标准化疗（培美曲塞加顺铂或卡铂）。克唑替尼和标准化疗的 PFS 分别为 10.9 个月和 7.0 个月。ORR 显示克唑替尼优于一线化疗。

　　赛可瑞/克唑替尼的 1 年生存概率为 84%，化疗为 79%。此外，ROS1（染色体6q22）编码一种与ALK相关的孤儿 RTK，属于胰岛素受体家族。涉及ROS1 RTK基因的染色体重排已在 NSCLC 患者亚组中报道，发生在约 1%–2% 的 NSCLC 患者中。所有ROS1阳性 NSCLC 与ALK非常相似-重新排列的患者，具有腺癌的组织学特征，倾向于更高级别、年轻且从不吸烟。临床前研究表明，赛可瑞/克唑替尼可在体外抑制ROS1活性和细胞生长。在 50 名先前接受过治疗的ROS1阳性重排晚期 NSCLC患者的 I 期研究（每天两次 250 毫克）的扩展队列中，ORR 为 72%，包括 3 个 CR 和 33 个 PR。中位缓解持续时间为 17.6 个月，中位 PFS 为 19.2 个月，25 名患者 (50%) 仍在随访中以进行进展。ROS1 重排可能是对赛可瑞/克唑替尼反应的预测标志物；此外，它似乎是 NSCLC 的预后分子标志物。

　　大多数不良事件 (AE) 对赛可瑞/克唑替尼的耐受性通常良好，其中大多数为中度（1 级或 2 级）。常见的 AE 为视觉效应（视力障碍、眩光、视力模糊、玻璃体飞蚊症、畏光和复视），但停用克唑替尼后视力障碍可能会消失。其他常见的 AE 包括疲劳、食欲下降、胃肠道事件（恶心、腹泻、呕吐和便秘）、外周水肿、食管疾病（消化不良、食管炎和胃食管反流）、味觉改变、神经病变、头晕和皮疹。微信扫描下方二维码了解更多：