达拉非尼联合曲美替尼治疗转移性黑色素瘤致颅内出血

　　BRAF V600E 抑制剂达拉非尼和 MEK 抑制剂曲美替尼联合治疗可显着改善 BRAF V600 阳性转移性黑色素瘤患者的无进展生存期，但它们的使用可能会导致危及生命的毒性。我们报告了一名接受达拉非尼和曲美替尼治疗转移性黑色素瘤的患者在治疗期间发生颅内出血的病例。

　　达拉非尼和曲美替尼联合治疗可改善 BRAF V600 阳性转移性黑色素瘤患者的无进展生存期。然而，它与任何出血事件的发生率和严重性增加有关。据我们所知，这是首例经病理证实的颅内出血报告。

　　案例报告：

　　我们介绍了一名 48 岁男性患有原发部位不明的转移性黑色素瘤的病例。他的右锁骨、大脑、肝脏、肾上腺和右下腹有转移。他的α-干扰素治疗取得了进展。他被发现在左额颞叶有一个 4.5 厘米的肿块，并接受了全切除术，然后是辅助射波刀立体定向照射。随后他开始服用易普利姆玛。因肾损伤停止治疗。然后他接受了达拉非尼和曲美替尼治疗。他回来进行随访，抱怨严重头痛，并出现癫痫发作。MRI显示左额叶大面积水肿，中线移位。进行了紧急开颅手术。术中发现颅内出血。手术病理未发现肿瘤细胞，报告为组织性出血坏死伴周围胶质增生；S100 和 HMB45 的免疫组化结果为阴性。

　　结论：

　　该案例表明，使用较新的靶向生物疗法可以看到危及生命的不良反应。因此，当接受这种联合治疗的患者出现新的神经系统症状时，保持高度怀疑是至关重要的。

　　达拉非尼（BRAF 抑制剂）和曲美替尼（MEK 抑制剂）被批准用作单一疗法，并在 BRAF 突变的转移性黑色素瘤中以完整的单一疗法剂量联合使用。

　　出血是一种不常见的不良反应，但在联合治疗中可能会增加任何出血事件的发生率和严重程度。在研究达拉非尼和曲美替尼联合用药的初步临床试验中，联合治疗组有 5% (3/55) 的患者发生颅内或胃出血，而在接受达拉非尼单药治疗的 53 名患者中，没有发生颅内或胃出血。在接受达拉非尼和曲美替尼联合治疗的 2 名 (4%) 患者中，颅内出血是致命的。两名患者均未对出血性病变进行病理检查，这可能是由于脑转移所致。该事件被认为与研究药物无关。

　　在我们的病例报告中，与达拉非尼和曲美替尼的时间关系以及脑部病理检查表明出血可能与药物有关。虽然我们的患者可能有一个小的脑转移出血并且是脑出血的原因，但在脑病变的病理检查中没有发现肿瘤的证据；只有神经胶质增生的证据，很可能来自先前的放射治疗。因此，脑出血很可能不是由肿瘤细胞引起的。达拉非尼和曲美替尼可能是脑出血的原因。因此，临床医生应该意识到这种罕见但严重且可能危及生命的不良反应。

　　这些出血事件背后的机制尚不清楚。众所周知，达拉非尼可以比另一种 BRAF 抑制剂 vemurafenib 更深入地渗透到大脑中，并且达拉非尼已证明对转移到大脑的黑色素瘤具有活性。风险因素可能包括先前的脑部手术和/或脑部放射治疗，如我们的患者。

　　因此，当接受这种联合治疗的患者出现新的神经系统症状时，保持高度怀疑是至关重要的。这些靶向疗法产生了重大反应，但几乎所有患者都会产生耐药性，并且正在进行研究以规避这种情况。微信扫描下方二维码了解更多：