飞尼妥/依维莫司剂量改进方案

　　飞尼妥/依维莫司是一种来自哺乳动物雷帕霉素抑制剂靶点的药物，用于免疫抑制剂和肿瘤适应症。我们假设剂量有改进的空间，因为无钙调神经磷酸酶方案中的最佳免疫抑制剂量未知，并且因为肿瘤适应症的每日一次给药方案通常与治疗限制性毒性有关。

　　方法

　　我们在癌症和移植患者中开发了依维莫司的机械群体药代动力学模型，并探索了替代给药方案。

　　结果

　　我们发现制剂不影响生物利用度，每天使用 >20 mg 泼尼松龙会增加飞尼妥/依维莫司的清除率。在移植患者中，批准的 0.75–1 mg 每日两次 (BID) 剂量导致亚治疗谷水平 (<6 μg l–1)，因此需要更高的起始剂量 2.25–3 mg BID。

　　结论

　　对于肿瘤适应症，我们的结果鼓励对飞尼妥/依维莫司 3.75 mg BID 给药的安全性优势和有效性非劣效性进行研究。

　　我们首次描述了独立于其适应症的飞尼妥/依维莫司的群体 PK。在我们的分析中，我们没有发现配方对生物利用度的任何影响。尽管缺乏证据并不是缺乏证据，但我们表明我们有很强的能力来检测相对生物利用度的临床相关差异。因此，我们研究结果的临床意义可能是 Certican（以 0.25 和 0.75 毫克片剂形式提供）和 Afinitor（以 2.5、5 和 10 毫克片剂形式提供）制剂可以互换使用以获得最佳的个体化剂量，而无需片剂分裂不准确。其次，我们发现批准的每日两次 0.75 mg 或 1 mg 剂量不足以达到 PK 目标（全血谷浓度为 6-10 μg l–1) 用于实体器官移植患者的无钙调磷酸酶方案。为防止在免疫抑制治疗的早期出现亚治疗暴露，我们建议将初始剂量增加至 2.25 mg 每天 2 次，或与大剂量（≥20 mg）泼尼松龙同时给药时增加至 3 mg 每天 2 次。尽管 TDM 常规应用于移植患者，导致治疗后剂量调整，但先验地给出建议剂量将导致治疗开始后更快达到 PK 目标。

　　对于肿瘤学适应症，我们发现与批准的每日一次 10 mg 剂量相同的全血谷水平和持久的 S6 K1 抑制可以保持，当每 12 小时给药 3.75 mg 时，每日剂量降低 25%。这种给药方案还与最大浓度降低了大约两倍有关。尽管出于治疗依从性的原因，每天一次给药通常优于每天两次给药，但我们认为，对于移植环境，依维莫司每天给药两次是可行的，因此，这是一个有吸引力的方案，可能会减少毒性和治疗成本，同时不影响疗效，也适用于肿瘤适应症。

　　尽管我们的预测表明，在人群水平上，飞尼妥/依维莫司的剂量可以得到改善，但考虑到肿瘤学和移植患者的PK 和治疗反应的高度可变性，它并没有克服通过临床和 TDM 进行剂量个体化的必要性。在临床实践中，由于 TDM 或临床反应指导的治疗期间的剂量调整，PK 和 PD 变异性很可能会进一步降低。

　　连同 Verheijen等人最近的研究表明将飞尼妥/依维莫司 10 毫克每天一次分成 5 毫克每天两次的剂量会导致较低的最大浓度，我们的研究结果鼓励对癌症患者进行一项前瞻性研究，调查飞尼妥/依维莫司每天一次 10 毫克与每天一次。就疗效的非劣效性和毒性的优效性而言，每天两次 3.75 毫克。此外，在移植环境中使用 2.25 mg 依维莫司 [或 3 mg 联合高剂量（≥20 mg）泼尼松龙]每天两次，应根据治疗开始后的 PK 目标实现情况以及安全性和有效性进行前瞻性研究。微信扫描下方二维码了解更多：