伊马替尼(imatinib)暴露对骨骼的长期影响

　　酪氨酸激酶 (TK) 抑制剂伊马替尼（imatinib）通过抑制致癌 TK BCR-ABL1 为慢性粒细胞白血病 (CML) 提供高效疗法。然而，参与骨重塑的脱靶 TKs，如血小板衍生生长因子受体 (PDGF-R) 和集落刺激因子-1 受体 (c-fms)，也受到抑制。因此，伊马替尼（imatinib）治疗的 CML 儿科患者表现出骨代谢改变，导致线性生长障碍。由于 TKI 治疗可能终生需要，因此对儿童骨骼的长期影响是主要关注点。因此，我们在幼年大鼠模型中研究了持续和间歇性伊马替尼（imatinib）暴露对骨骼的长期影响。

　　4 周大的雄性 Wistar 大鼠在 10 周内通过饮用水长期暴露于伊马替尼。动物连续暴露于标准和高伊马替尼（imatinib）剂量，并间歇性暴露于高伊马替尼剂量。在青春期前、青春期和青春期后使用 pQCT、微型计算机断层扫描 (μCT) 和生物力学测试评估骨质量和强度。分析了骨长和椎骨高度以及骨转换的生化标志物。

　　股骨和胫骨长度以剂量依赖性方式减少多达 24% (p<0.0001)，股骨和胫骨小梁骨质量密度 (BMD) 减少多达 25% (p<0.01)，股骨断裂强度降低高达 20% (p<0.05)。间歇性暴露减轻了这些骨骼效应。长期暴露导致椎骨高度降低 15%，骨小梁 BMD 降低 5%。骨骼变化与血清骨钙素抑制（p<0.01）和血清 CTX-I 和 PINP 水平非显着升高有关。

　　总之，伊马替尼主要损害长骨的纵向生长，而不是生长大鼠的椎骨。有趣的是，间歇性伊马替尼（imatinib）暴露具有较少的骨骼副作用，这可能对服用伊马替尼的儿科患者有益。

　　长期 TKI 治疗产生的副作用对患有 CML 的青少年个体具有更高的影响，因为这些患者预计可能终生接触该药物。迄今为止，仅对成年大鼠连续长期应用或对新生大鼠短期应用超高剂量后，对 TKI 暴露的骨骼副作用进行了分析。在这里，我们研究了 TKI 治疗对生长大鼠模型中生长骨骼的长期副作用。实验中应用的 TKI 暴露约占大鼠整个生命周期的 10%，涵盖青春期前、青春期和青春期后发育阶段。

　　伊马替尼（imatinib）在人类中的高生物利用度为 97%，在大鼠中为 62%，这有助于口服给药。如果溶解在饮用水中，TKI 的摄取取决于每日液体摄入量，这在年轻时随年龄增加而升高。通过口服管饲或腹腔注射替代药物给药（如在成年啮齿动物中所做的那样）允许与个体动物体重相关的每日给药，但同时会增加幼年动物的损伤风险和压力。通过饮用水暴露在连续暴露于 1 mM 伊马替尼期间达到平均 1600 ng/mL 的伊马替尼血清水平，在连续暴露于 2 mM 伊马替尼（imatinib）期间平均达到 5600 ng/mL。这与每天 260–570 mg/m2 伊马替尼剂量范围内的儿科患者 2000–8000 ng/mL 和伊马替尼约 1000–3400 ng/mL 范围内的成年患者血清治疗水平相当剂量的400-600毫克每日。

　　在生长期间，暴露于伊马替尼 10 周会导致长骨长度剂量依赖性显着减少。在不同的方法中，这也在 5 天大的雄性新生大鼠身上得到证实，这些大鼠在出生后仅接受高剂量的伊马替尼 (100–150 mg/kg/d) 3 或 9 天。在 11 周大时，观察到骨长度减少，可能是由于生长板持续杂乱无章。我们的研究结果与儿童的临床数据相符，表明持续使用伊马替尼（即使是高剂量）并不会导致生长完全停止，而是会导致长骨的生长速度减慢。

　　此外，接受伊马替尼（imatinib）治疗的 CML 成年患者经常发生继发性甲状旁腺功能亢进。此外，50% 的儿童 CML 患者表现出与伊马替尼（imatinib）治疗持续时间无关的甲状旁腺功能亢进。在整个药物暴露时间内，幼年大鼠模型也揭示了甲状旁腺功能亢进。然而，间歇性暴露于伊马替尼显示 PTH 和 TRAP 水平与对照组相当，表明在 TKI 暴露中断期间存在补偿机制。

　　结论

　　幼年大鼠模型代表了一种合适的模型，以依赖发育阶段的方式检查长期 TKI 暴露对生长骨骼的副作用。在伊马替尼（imatinib）治疗下观察到的儿童纵向生长受损可以明确建模和确认。骨骼形成和吸收的时空转移假说符合 TKI 对破骨细胞和成骨细胞的广泛抑制作用，从而在不同水平上损害骨重塑。此外，我们的研究表明，长期接触伊马替尼可能会导致骨强度降低，这可能会增加儿科患者的骨折风险。间歇性伊马替尼（imatinib）治疗可能会减少对生长骨骼的骨骼影响。微信扫描下方二维码了解更多：