依维莫司(Everolimus)加依西美坦治疗晚期乳腺癌

　　激素受体阳性乳腺癌通常通过内分泌疗法进行治疗。然而，对内分泌治疗的抵抗导致大部分乳腺癌的疾病进展。通过对内分泌抗性机制的了解，对相关通路和靶标的识别导致了针对这些通路的新型药物的开发。磷酸肌醇 3-激酶/蛋白激酶 B/哺乳动物雷帕霉素靶点 (PI3K/AKT/mTOR) 通路异常在乳腺癌中很常见，PI3K/AKT/mTOR 信号增加与对内分泌和人表皮生长因子受体 2 (HER2 )——靶向治疗。mTOR 抑制剂依维莫司（Everolimus）联合依西美坦，根据口服依维莫司的乳腺癌试验 (BOLERO-2) 研究报告的结果，已被批准用于先前非甾体类芳香酶抑制剂治疗进展的晚期激素受体阳性/HER2 阴性乳腺癌患者。本综述将总结 BOLERO-2 的总体结果，并将考虑按年龄、亚洲血统、内脏或骨转移和既往治疗进行的亚分析，目的是确定最有可能从依维莫司治疗中受益的人群。审查还将总结安全性发现及其管理以及依维莫司对生活质量的影响。

　　BOLERO-2 研究是一项国际、双盲、随机、III 期研究，比较依维莫司（Everolimus）加依西美坦与安慰剂加依西美坦治疗激素受体阳性/HER2 - 晚期乳腺癌的绝经后妇女，在非甾体类芳香酶抑制剂治疗期间或之后进展来曲唑或阿那曲唑，定义为辅助治疗期间或结束后 12 个月内复发或晚期疾病治疗期间或治疗结束后 1 个月内出现进展。患者接受开放标签依西美坦，并被随机分配接受依维莫司或安慰剂盲治疗，并根据内脏转移的存在和对既往激素治疗的敏感性进行分层。纳入标准允许在完成辅助内分泌治疗期间或之后 12 个月内出现疾病复发、晚期乳腺癌的一线化疗以及晚期乳腺癌治疗后 1 个月内疾病进展。

　　BOLERO-2 的主要终点是基于局部评估的无进展生存期 (PFS)，次要终点包括总生存期、客观缓解率 (ORR)、生活质量 (QoL)、骨标志物和安全性。根据研究者评估并由独立放射学委员会（中央评估）支持，通过实体瘤中的反应评估标准（1.0 版）对肿瘤进行评估。

　　BOLERO-2 包括 724 名患者（依维莫司加依西美坦组 485 名；安慰剂加依西美坦组 239 名）。在中位随访 18 个月后的最终分析中，根据研究者评估（局部评估）的中位 PFS，依维莫司加依西美坦组为 7.8 个月，安慰剂加依西美坦组为 3.2 个月 。观察到基于独立中央评估的一致结果（11.0与4.1 个月；HR，0.38；95% CI，0.31-0.48；P< .0001）。

　　BOLERO-2 的次要终点也有利于依维莫司（Everolimus）加依西美坦治疗。ORR [完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR)] 在依维莫司加依西美坦组为 12.6% (95% CI, 9.8-15.9)，在安慰剂加依西美坦组为 1.7% (0.5-4.2) (P< . 0001；地方评估）。依维莫司加依西美坦组的中位总缓解持续时间为 10.5 个月（95% CI，8.2-21.9），安慰剂加依西美坦组为 6.9 个月（95% CI，4.2-6.9）。由于每个治疗组中出现肿瘤反应的患者比例较低，因此无法确定整个人群的总体中位反应时间。在获得 CR 或 PR 的患者中，依维莫司加依西美坦组的中位反应时间为 2.8 个月（范围，1.2-19.4 个月），安慰剂加依西美坦组为 5.0 个月（范围，1.3-12.2 个月）。依维莫司加依西美坦和安慰剂加依西美坦的临床受益率（CBR；CR + PR + 疾病稳定≥ 24 周）分别为 51.3%（95% CI，46.8-55.9）和 26.4%（95% CI，20.9-32.4）武器，分别（P< .0001；根据当地评估）。依维莫司加依西美坦的中位总生存期为 31.0 个月（95% CI，28.0-34.6），安慰剂加依西美坦为 26.6 个月（95% CI，22.6-33.1）（HR，0.89；95% CI，0.73-1.10；分层对数） -等级P= .1426)。作者强调了总生存期缺乏统计学意义的一些潜在原因。一个原因是缺乏检测实际总生存优势的功效，因为选择的样本量是基于 PFS 的主要终点。此外，临床医生可能已经能够确定患者是否因为没有与 mTOR 抑制剂相关的不良事件 (AE)（例如口腔炎）而没有接受研究治疗，这可能鼓励了更积极的治疗（例如，化疗）后进展。

　　依维莫司（Everolimus）加依西美坦组常报告的 AE（影响 > 30% 的患者）包括口腔炎（依维莫司加依西美坦组和安慰剂加依西美坦组分别为 59% 和 12%）、皮疹（39% 和 7%）、疲劳（37% 和 27%）、腹泻（34% 和 19%）、恶心（31% 和 29%）和食欲下降（31% 和 13%）。依维莫司加依西美坦组中有一半的患者经历了 3/4 级 AE，安慰剂加依西美坦组中有 27% 的患者报告了 3/4 级 AE。与安慰剂加依西美坦相比，依维莫司加依西美坦最常见的 3/4 级 AE 包括口腔炎（8% 和 < 1%）、γ-谷氨酰转移酶升高（7% 和 7%）、贫血（7% 和 1%）、高血糖（5% 和 < 1%）、疲劳（4% 和 1%）和呼吸困难（5% 和 1%）。微信扫描下方二维码了解更多：