飞尼妥/依维莫司治疗胰外神经内分泌肿瘤的有效性和安全性

　　依维莫司（飞尼妥）是一种口服 mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶点）抑制剂，目前已被批准用于治疗进行性胰腺神经内分泌肿瘤（NET）。尽管很有希望，但只有分散的数据，通常来自非专门研究，可用于胰外 NET。

　　患者和方法：

　　对已发表的关于依维莫司在胰外 NET 中使用的数据进行了系统评价，目的是总结其有效性和耐受性的当前知识。此外，根据原发部位的不同，评估了依维莫司的有用性。

　　结果：

　　本研究包括 22 篇不同的出版物，包括 874 名患者和 456 名接受依维莫司治疗的胰外 NET。发现了 9 个不同的胰腺外 NET 的主要部位。中位无进展生存期为 12.0 至 29.9 个月。一项 II 期前瞻性研究未达到进展的中位时间，5 例临床病例的进展间隔时间为 12 至 36 个月。在 7 项前瞻性研究、2 项回顾性研究和 2 项病例报告中观察到客观反应。疾病稳定的患者比例很高，从 67.4% 到 100%。依维莫司在胰外 NET 中的毒性与该药物的已知安全性特征一致。

　　结论：

　　胰外 NET 患者使用依维莫司（飞尼妥）治疗似乎是一种安全且耐受性良好的有前景的策略。需要通过专门针对该主题设计的临床试验来验证对这一新兴机会的利用。

　　本研究回顾了所有关于依维莫司（飞尼妥）在 456 例胰腺外神经内分泌肿瘤 (NETs) 中使用的已发表数据，并总结了目前关于该药物有效性和安全性的知识，除胰腺 NETs 外尚未获得批准。无进展生存率和一些客观反应似乎很有希望，并支持延长这种药物的使用。逐站点分析似乎表明，某些亚型的 NET，例如结肠直肠癌，可能比其他原发性 NET 对依维莫司更敏感。通常没有严重的不良事件报告，很少需要停药；因此，依维莫司应被视为胰腺外 NET 的有效治疗选择。

　　尽管人们认为 NET 很少见，但 NET 的发病率和流行率一直在增加。此外，NETs 在生物学、自然史和治疗选择方面是异质的。特别是，pNETs 可以与其他地方产生的那些区别开来，并且药物治疗已在这两组之间进行二分。在过去十年中，对参与人类致癌作用的分子途径的了解使得开发新的治疗药物成为可能，这些药物专门针对与癌症进展有关的失调分子信号起作用，因此代表了一种有趣且有前景的癌症治疗选择。mTOR 通路就是这种情况，它在包括 NET 在内的几种癌症中过度激活。许多研究评估了 NET 患者是否可能受益于靶向药物。目前，依维莫司是唯一被 FDA 和欧洲药品管理局批准用于治疗晚期 1-2 pNET 的 mTOR 抑制剂药物。胰腺和胰腺外 NET 之间的分子遗传学存在显着差异。在本研究中，我们讨论了有关使用依维莫司治疗胰外 NET 的当前数据。

　　我们确定了 22 项临床研究，研究了依维莫司（飞尼妥）在 456 个来自 9 个不同原发部位的胰外 NET 中的应用，包括来自胃肠道和胸道的典型 NET 以及来自甲状腺、肾上腺和副神经节的神经外胚层 NET。还包括不太常见的部位和原发灶未知的肿瘤。尽管无论原发部位如何，依维莫司的疗效均已得到证明，但并非所有研究都允许对有关接受依维莫司治疗的胰外 NET 患者的结果的数据进行外推。然而，在 22 项研究中的 20 项研究中，疾病在依维莫司治疗前出现进展，并且依维莫司给药后获得的最佳肿瘤反应是稳定高比例患者的疾病进展，范围从 67.4% 到 100%。尽管一些研究还包括患者的公共非专利电讯服务，当我们仅分析与患者胰腺外可用数据的研究，我们的研究结果仍然证实了。此外，依维莫司（飞尼妥）在胰外 NET 中的疗效已在安慰剂对照的 III 期试验中得到测试。在 RADIANT-2 研究的两项探索性亚分析中，肺和结直肠 NET 患者的中位 PFS 分别为 13.6 和 29.9 个月，而 RADIANT-2 研究中为 16.4 个月，RADIANT 中评估的 pNET 为 11.0 个月-3 研究。2015 年 12 月，预期的 III 期试验 RADIANT-4 的结果专注于无功能的胰外 NETs。该研究强化了之前关于依维莫司在胰外 1-2 级 NET 中有效性的数据。特别是，肺、回肠、直肠和未知原发灶的 NETs 在研究人群中得到了很好的体现，而其他消化 NETs 的数量则多。RADIANT-4 研究中，依维莫司治疗组的中位 PFS 为 11.0 个月，安慰剂组为 3.9 个月。安全性与之前的研究相似。在对原发肿瘤部位或肿瘤分级进行分层后，没有观察到中位 PFS 的差异。

　　我们研究了不断发展的治疗前景，并讨论了现有证据表明依维莫司（飞尼妥）是除胰腺外的 NET 的有效治疗选择。此外，某些 NET 亚型，如结肠直肠，可能比胰腺型对依维莫司更敏感。最后，一个需要验证的新兴且有吸引力的机会是将依维莫司用于低分化的 NET。依维莫司耐受性良好，大多数副作用的严重程度为轻度或中度。然而，需要仔细的临床和生化监测以早期诊断血液学和代谢异常或肺炎。微信扫描下方二维码了解更多：