依维莫司(Everolimus)比西罗莫司具有更好的治疗效果

　　哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 的抑制剂西罗莫司和依维莫司（Everolimus）与钙调神经磷酸酶抑制剂联合用作器官移植后的免疫抑制剂，也可用作涂覆在药物洗脱支架上的增殖信号抑制剂和用于癌症治疗。尽管它们的相关化学结构都具有不同的药代动力学、药效学和毒效学特性。

　　依维莫司分子 C(40) 处的额外羟乙基导致不同的组织和亚细胞分布、对活性药物转运蛋白和药物代谢酶的不同亲和力以及药物-靶蛋白相互作用的差异，包括更高的效力与 mTOR 复合物 2 (mTORC2) 相互作用，而不是西罗莫司。回顾了所述机制差异以及在移植患者的临床试验中发现的差异。

　　专家意见

　　与西罗莫司相比，依维莫司（Everolimus）具有更高的生物利用度、更短的终末半衰期、不同的血液代谢模式、拮抗钙调磷酸酶抑制剂对神经元和肾细胞代谢（西罗莫司增强）的负面影响的潜力、刺激线粒体氧化的能力（西罗莫司抑制），并在更大程度上减少血管炎症。一项比较这两种 mTOR 抑制剂在实体器官移植受者中的安全性和耐受性的头对头随机试验是值得的。

　　作用机制：与 mTOR 通路的相互作用

　　钙调神经磷酸酶抑制剂 (CNIs) 环孢菌素和他克莫司现在是移植后大多数免疫抑制方案的基石，其主要局限性之一是它们的治疗指数狭窄。扩大基于 CNI 的免疫抑制药物方案的治疗指数的一种策略是组合以协同方式相互作用的免疫抑制剂，从而允许减少每个组合伙伴的剂量。这种策略的好处是可以降低毒性，同时保持免疫抑制效力。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 抑制剂西罗莫司和依维莫司（Everolimus）协同增强 CNI 的免疫抑制活性。这两种药物都通过与 FK 结合蛋白 (FKBP-12) 形成复合物起作用，该蛋白与激酶 mTOR 具有高亲和力 。这个中断了的mTOR细胞内信号通路，这是关键的多个过程，包括但不限于，细胞生长和增殖，细胞代谢和血管生成。

　　尽管依维莫司（Everolimus）与 FKBP-12 的结合比西罗莫司弱约 3 倍，但移植患者的依维莫司血谷浓度通常低于西罗莫司（3-8 ng/mL与4-20 ng/mL ）。在功能上，FK 结合域和 mTOR 结合域已被确定。由于西罗莫司和依维莫司分子的这些区域在结构上相似，因此假设这两种分子对 mTOR 通路具有相同的影响。然而，在原代人主动脉内皮细胞中，Jin等人提供的证据表明这种假设并不完全正确，并且存在显着的药效学差异。在本研究中，研究了西罗莫司和依维莫司对 HLA I 诱导的 m-TOR 信号通路的影响。重要的是，比较了基于上述通常在移植患者中维持的血谷浓度的等效浓度。与西罗莫司一样，依维莫司通过将 Raptor 与 mTORC1 分离来抑制 mTOR complex-1 (mTORC1)，从而抑制 mTOR 和 p70SK 和 S6RP 下游的磷酸化。尽管如此，在测试的临床相关浓度下，依维莫司通过将 Rictor 和 Sin1 与 mTOR 分离，在抑制 I 类刺激的 mTORC2 激活方面更有效。mTORC2 在内皮细胞功能中起重要作用，mTORC2 信号的变化可能会影响移植血管病变。这项研究的结果表明，在预防慢性抗体介导的排斥反应方面，依维莫司（Everolimus）比西罗莫司具有更好的治疗效果 。微信扫描下方二维码了解更多：