奥希替尼(osimertinib)联合培美曲塞的长效抗肿瘤作用

　　第三代表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 奥希替尼（osimertinib）最初已被批准用于 T790M 阳性非小细胞肺癌 (NSCLC)，最近被批准用于EGFR突变 T790M 阴性 NSCLC 患者的一线治疗。与上一代 TKI 类似，尽管有很高的反应率，但最终会发生疾病进展，目前的临床研究集中在延缓奥希替尼耐药性出现的新策略上。在本研究中，我们研究了奥希替尼与培美曲塞或顺铂在 EGFR 突变的 NSCLC 细胞系和异种移植物中的组合。

　　方法：

　　在 PC9T790M 异种移植模型中评估肿瘤生长，并通过形态测定法确定组织组成。采用 PC9、PC9T790M 和 HCC827 细胞系在体外测试奥希替尼和化疗组合的疗效。通过MTT测定和荧光显微镜评估细胞活力和细胞死亡。通过蛋白质印迹、荧光原位杂交分析、下一代测序和数字液滴 PCR 分析蛋白质表达和基因状态。

　　结果：

　　在异种移植模型中，奥希替尼显着抑制了肿瘤生长，然而，正如预期的那样，50% 的小鼠产生了耐药性。奥希替尼与培美曲塞或顺铂的组合预防或至少延迟了耐药性的发生。有趣的是，这种组合增加了纤维化组织的比例，并在停止治疗后发挥了持久的活性。体外研究表明，在 PC9T790M 细胞以及 T790M 阴性 PC9 和 HCC827 细胞系中，该组合在抑制细胞增殖和诱导细胞死亡方面比单一治疗具有更强的功效，表明该策略也可作为一线治疗.最后，我们证明了来自耐药肿瘤或体外产生的奥希替尼耐药克隆对培美曲塞不太敏感，促使在进展到奥希替尼治疗后的患者中使用不含培美曲塞的化疗方案。

　　结论：

　　我们的结果确定了奥希替尼（osimertinib）和培美曲塞或顺铂之间的组合可能有助于治疗 EGFR 突变的 NSCLC 患者，这可能会延迟奥希替尼耐药的出现并具有长期效果。

　　尽管临床前和临床研究已经探索了第一代 EGFR-TKI 与细胞毒药物的相互作用，但迄今为止，尚无化疗与第三代 EGFR-TKI（如奥希替尼）联合的临床前数据。奥希替尼单药治疗的耐受性确实可以允许开发更有效的联合方案。

　　在本研究中，我们探讨了奥希替尼联合培美曲塞或顺铂在 NSCLC PC9T790M 裸鼠异种移植物中的疗效。当奥希替尼联合培美曲塞或顺铂每周插入单独的奥希替尼时，观察到强烈的抗肿瘤作用。按照这种方法，没有肿瘤产生耐药性，这与单独使用奥希替尼治疗不同，后者在 50% 的小鼠中引起获得性耐药。非常有趣的是，联合治疗增加了异种移植肿瘤内纤维化组织的百分比，并且当停止给药时小肿瘤没有再生，表明在根除实质肿瘤细胞方面具有更强的功效。

　　西妥昔单抗和曲妥珠单抗与奥希替尼的组合最近被报道为预防奥希替尼耐药性的新策略，在动物研究中具有强大而持久的效果。

　　关于第一代 EGFR TKI，在最近的两项 II 期随机试验中，未经治疗的晚期 EGFR 突变 NSCLC 患者接受了连续吉非替尼联合化疗。在这两项试验中，与吉非替尼单药相比，持续吉非替尼联合化疗的患者经历了统计学显着更长的 PFS

　　另一项随机试验在一线评估吉非替尼和卡铂-培美曲塞的同步与序贯方案，表明当吉非替尼与化疗同时使用时，PFS 和 OS 获益。在化疗前给予吉非替尼的序贯方案，在我们和其他临床前研究中显示出拮抗作用的方案 [10,19,20]，显示出更差的结果。

　　我们的结果表明，在培美曲塞之前给予奥希替尼（osimertinib）是延迟耐药性的最差疗法。相比之下，当治疗因肿瘤治愈而停止时，奥希替尼与培美曲塞或顺铂的组合预防或至少延迟了耐药性的获得并抑制了再生。我们没有观察到奥希替尼单药治疗组的肿瘤治愈，这有力地表明加入化疗可能会增强奥希替尼在抑制肿瘤生长或出现复发方面的疗效。

　　我们的临床前结果为在EGFRT790M 阳性和 EGFR-TKI 初治 NSCLC 患者中比较奥希替尼（osimertinib）与奥希替尼加化疗的随机研究提供了强有力的理论依据。特别是，评估奥希替尼联合铂类培美曲塞与单独使用奥希替尼的 III 期试验可能是显着延长EGFR突变 NSCLC 患者生存期的正确步骤。微信扫描下方二维码了解更多：