赛可瑞/克唑替尼的原发性耐药

　　ALK 阳性非小细胞肺癌对赛可瑞/克唑替尼等 ALK 抑制剂高度敏感，但耐药性通常在治疗后一年内出现。在这项研究中，我们调查了 IGF-1R 是否是 ALK 阳性肺癌细胞中的独立药物靶点。我们证实，ALK 和 IGF-1R 抑制剂联合治疗对 ALK 阳性肺癌细胞具有协同细胞毒性，并且在最初接触克唑替尼后至少 12 天，情况仍然如此。对克唑替尼具有获得性耐药性的 ALK 阳性细胞不会对 IGF-1R 抑制产生交叉耐药性，尽管在耐药细胞中的联合治疗产生了相加而非协同的细胞毒性。我们得出结论，IGF-1R 是 ALK 阳性肺癌的独立药物靶点，并支持联合治疗试验。

　　我们成功地复制了 Lovly等人的演示。表明克唑替尼与 IGF-1R 抑制剂协同作用可杀死 ALK+肺腺癌细胞。我们进一步证明，在暴露于 10 μM 克唑替尼 24 小时后，这种协同作用可保持长达 12 天。然而，我们发现在我们的克唑替尼获得性耐药模型中，将克唑替尼与 IGF-1R 抑制结合不再具有协同作用；具体而言，将克唑替尼添加到 IGF-1R 抑制剂中并没有增加细胞毒性，而不是单独通过 IGF-1R 抑制获得的细胞毒性。然而，最重要的是，我们的克唑替尼耐药细胞没有对 IGF-1R 抑制产生交叉耐药性。因此，根据 Bozic 和 Nowak在克服癌症耐药性的药物联合模型中制定的标准，ALK 和 IGF-1R 是独立的药物靶点，我们的结果与他们提出的联合治疗将比联合治疗更有效的建议一致。单一疗法。然而，尽管我们发现，在 CR-H3122 细胞中已经对双重 ALK/IGF-1R 抑制剂色瑞替尼产生交叉耐药性，我们确实在我们的获得性克唑替尼耐药模型中观察到对 IGF-1R 抑制的适度敏感，这可能支持使用这样的策略克唑替尼耐药患者的单一疗法。

　　我们研究中的一个有趣结果是，在我们的赛可瑞/克唑替尼耐药细胞中，对另一种双 ALK/IGF-1R 抑制剂 AZD3463 缺乏交叉耐药性。我们认为，由于细胞似乎对协同的 ALK/IGF-1R 细胞毒性（上图）不敏感，因此这可能是由于与克唑替尼和色瑞替尼相比，该药物对 ALK 的结合特性发生了改变。需要对这些细胞进行进一步分析以确定 ALK 突变的存在，以及这些突变是否赋予色瑞替尼和 AZD3463 不同的敏感性。

　　与对照细胞相比，我们的抗性细胞中激酶磷酸化的变化与我们的药物细胞毒性结果一致。与临床观察结果相反，我们没有看到赛可瑞/克唑替尼耐药细胞中 IGF-1R 磷酸化的增加。然而，我们也研究了 MAPK 途径，因为 Hrustanovic等人强烈主张这一点。是 ALK 突变肺癌的主要生长和存活途径。我们的发现与这一假设一致。值得注意的是，我们测量到的最显着的变化是 SRC 磷酸化，这也与 Crystal等人的临床观察结果一致。SRC 激活突变赋予患者 ALK 抑制剂耐药性。正在进行的工作将确定 SRC 抑制剂是否会使这些细胞对克唑替尼毒性重新敏感。

　　最近在晚期非小细胞肺癌中对 IGF-1R 抑制剂 AXL1717 的研究增强了联合 ALK/IGF-1R 抑制作为临床策略的实际可行性。早期结果表明，作为单一疗法，AX1717 与现有化疗一样有效，并且毒性更小。此外，最近一项针对 326 名 NSCLC 患者的研究证实了 IGF-1R 激活在非小细胞肺癌预后中的作用。

　　总之，我们的结果证实了 ALK 和 IGF-1R 联合抑制克服了 ALK+肺癌细胞中的原发性赛可瑞/克唑替尼耐药性，但不一定克服了获得性克唑替尼耐药性的假设。我们的结果还支持 ALK 和 IGF-1R 是 ALK 阳性肺癌中独立的可药物靶点的假设。微信扫描下方二维码了解更多：