阿比特龙abiraterone和恩杂鲁胺在前列腺患者中的效果作用说明

　　2014 年 11 月至 2016 年 10 月期间，202 名未经治疗的 mCRPC 患者随机接受阿比特龙（abiraterone）加泼尼松（n= 101）或恩杂鲁胺（n= 101）。分析时的中位随访时间为 12.9 个月（范围，0-32.1 个月）。除年龄外，各组的基线特征相似。进展时间 [TTP;首个确诊的前列腺特异性抗原 (PSA) 进展、临床或放射学进展或疾病死亡]在各组之间没有差异（中位 7.5 个月与 7.5 个月，恩杂鲁胺的 HR = 0.82；95% CI，0.58-1.16，P= 0.27，单变量）。然而，恩杂鲁胺比阿比特龙获得了更大的 PSA 反应，包括在 12 周内 PSA 从基线下降 ≥ 50% 的患者比例更高（75% 对 54%，P= 0.004，Fisher 精确检验），以及更低的患者比例在治疗的前 12 周内，PSA 升高是最佳反应（9% 对 20%，P= 0.046，Fisher 精确检验）。

　　恩杂鲁胺和阿比特龙的开发是为了克服标准激素疗法临床进展后重新激活的 AR 信号传导 。与其在 CRPC 临床前模型中的强大活性一致，我们报告说，在未接受过 mCRPC 先前治疗的患者中，恩杂鲁胺和阿比特龙在AR扩增和 LBD 突变（特别是 W742C 和 H875Y）的背景下引起临床反应。然而，在单变量分析中，AR扩增与较短的 TTP 相关，其风险比类似于最近一项利用液滴数字 PCR 检测一线 mCRPC 中血浆 cfDNAAR扩增状态的研究中确定的风险比。在我们的研究中，检测在调整常规预后临床标志物和 ctDNA 存在后，AR扩增失去了其预后作用，削弱了其作为一线 mCRPC 独立生物标志物的潜力。相关地，大多数具有AR增益的最差反应者是具有高AR拷贝数 (>8) 的患者。这意味着克服强效抑制的剂量效应。最近的一项源自患者的肿瘤异种移植研究表明，连续 ERK 信号传导抑制剂单一疗法选择逐渐升高的BRAF拷贝数，从而产生耐药性。有可能在一线治疗期间 mCRPC 中AR拷贝数的持续演变有助于 AR 靶向药物之间的交叉耐药性。

　　我们检测到不同的AR-GSR，在具有额外AR拷贝的患者中富集。在模型系统中已经观察到导致“硬连线”配体独立性的特定AR-GSR，但最近才在患者中观察到。尽管先前对 30 名接受过大量预处理的 mCRPC 患者的研究表明检测到任何AR-GSR 与 AR 靶向治疗的临床反应不佳之间存在关联，但与未接受过治疗的 mCRPC 患者的相关性仍不清楚。在我们的研究中，只有一部分AR-GSRs 似乎有可能在不损害对 AR 蛋白功能至关重要的 DNA 结合和反式激活域的情况下截断 LBD。我们的数据表明，该AR-GSR 子集导致 mCRPC 中一线 AR 靶向治疗的主要耐药性。先前的研究报告了截短的AR剪接变异体（尤其是ARV7）与对 AR 靶向治疗的不良反应之间的关联。然而，大多数ARV7阳性患者也表达高水平的全长AR，一线 mCRPC中ARV7 的表达很少见，并不排除对 AR 靶向治疗的反应 。鉴于AR-GSR的多样性，以及 mRNA 监视对其翻译的潜在影响，准确识别真正导致截断 AR 蛋白的AR-GSR子集将很重要。我们证明了在来自 LBD 截断AR-GSR的患者的匹配全血中可靠地检测到新的AR转录本。这表明全血或循环肿瘤细胞AR转录谱分析可以帮助增加 cfDNA 筛选，以识别临床相关的AR-GSR。未来的研究需要评估ARV7和AR-GSR 对治疗反应的相对影响。

　　同源重组修复 (HRR) 缺陷与 AR 靶向治疗的主要耐药性之间的关联与该患者群体预后不良的报告一致。在之前的一项回顾性研究中，我们证明了生殖系 HRR 缺陷与对 AR 靶向治疗的不良反应之间存在联系。当前的研究代表了一项前瞻性验证，并表明该关联扩展到BRCA2和ATM 的体细胞突变。由干DNA修复缺陷引起的肿瘤异质性和适应性的增加促进了从头克隆的产生是合理的。反抗。患有 HRR 缺陷的 mCRPC 患者似乎受益于 PARP 抑制剂或铂类化疗的治疗。重要的是，BRCA2/ATM 中的截断突变在所有可评估的病例中都表现出体细胞 LOH，这表明准确的拷贝数检测（在低 ctDNA% 下通常不可能）可能不是指导使用这些疗法的绝对要求。然而，应该注意的是，仅检查具有高肿瘤负荷的患者（即具有高 ctDNA 分数的患者）存在潜在偏差。尽管如此，由于液体活检在监测患者与 PARP 抑制剂耐药相关的回复突变方面也显示出巨大的希望，它们很可能在 HRR 缺陷肿瘤患者中具有广泛的临床效用。未来的研究必须评估其他 HRR 基因（例如CDK12）的缺陷与 AR 导向疗法的不良结果相关的程度，但需要更大的队列。

　　p53 和 PI3K 通路缺陷与对 AR 靶向治疗的不良反应相关，TP53缺陷在多变量模型中保持显着性。这与来自实验系统和人体组织研究的数据一致，表明TP53或PI3K中的缺陷降低了前列腺癌对 AR 信号的依赖。完整的TP53丢失，连同RB1 的丢失，有助于谱系可塑性和向 AR 阴性状态的进化。PTEN 丢失后 AR 活性降低，PI3K 通路激活可以补偿 AR 抑制。液体活检中 PI3K 缺陷的检测为 AR 靶向治疗与 AKT/PI3K/mTOR 抑制剂相结合提供了机会，因为最近的 II 期数据表明PTEN丧失的患者对阿比特龙联合 AKT 抑制剂的反应比单独使用阿比特龙更好。虽然我们的数据并不建议携带TP53缺陷的患者应完全避免 AR 靶向治疗，但我们认为TP53缺陷的检测具有临床效用：促进更密切的疾病监测，为患者快速进展做好准备，并鼓励医生做好准备未来的治疗路线。

　　我们的研究揭示了常见基因组改变对患者对晚期前列腺癌最广泛使用的疗法的反应的相对影响。重要的是，这项工作是在一项大型随机 II 期试验的框架内进行的，在代表临床实践的患者群体中利用微创液体活检。主要局限性包括我们分析的探索性（在没有前瞻性分析计划的情况下）以及我们无法将结果置于其他预后生物标志物（如ARV7表达和 CTC 计数）的背景中这一事实。此外，只有 115 名患者有足够的 ctDNA 进行基因组评估，这使我们无法评估不同基因组改变组合的临床相关性，以及任何特定组合是否可能与完全缺乏阿比特龙或恩杂鲁胺的益处有关。未来使用独特的分子标识符和更高的测序深度将增加可检测到 ctDNA 的患者比例，但重要的是要注意低 ctDNA 分数与良好的预后相关。需要招募数千名患者的更大规模的前瞻性随机研究来解决这些问题并验证潜在的预测性 ctDNA 生物标志物，但此处描述的结果为其设计提供了至关重要的基础。更多详情可咨询下方微信。