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卡马替尼(INC280)诱导c-MET扩增阳性弥漫性胃癌细胞凋亡

时间:2021-11-24 11:36 来源:康安途 作者:康安途医疗旅游

  胃癌更开放,与遗传易感性有关。在我们对胃癌患者的 RNA 测序研究中,Runt 相关转录因子 3 (RUNX3) 的表达在胃癌中显着下调。我们发现 RUNX3 水平降低与 c-MET 显着相关(r = - 0.4216,P =0.0130)。此外,c-MET 表达是胃癌靶向治疗的候选者。因此,在本研究中,评估了c-MET抑制剂卡马替尼(INC280)对c-MET扩增阳性或阴性胃癌细胞的抗癌作用。

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  结果:

  卡马替尼(INC280)处理抑制 c-MET 扩增的 MKN45(RUNX3 阳性)和 SNU620(RUNX3 阴性)弥漫型细胞的生长。然后,INC280在 MKN45 细胞中显示出最高的抑制和凋亡率,IC50s最低,但在 c-MET 减少的 MKN28(肠型)细胞中则没有。我们还表明 INC280 抑制 MKN45 细胞中的 WNT 信号通路和 SNAIL 表达。数据表明INC280可作为c-MET扩增阳性弥漫性胃癌的治疗剂。

  癌症是一种由基因改变引起的疾病。因此,我们在 GC 样本及其匹配的相邻正常组织中进行了 RNA-seq,以识别遗传改变。RNA-seq 研究表明 RUNX3 水平降低与 c-MET 显着相关,但细胞系在 RUNX3 和 c-MET 之间没有相关性。RUNX3损失是在GC进展的早期事件由于异常的Wnt /β-catenin信号,其介导EMT在GC,一种方法,其中上皮细胞被转化成迁移和侵袭的细胞。

  c-Met的扩增存在于GC的2-20%,并且与不良预后相关。已知 c-MET 可激活癌细胞增殖、迁移和肿瘤侵袭。最近的临床前研究表明,c-MET 抑制剂,包括 onartuzumab、foretinib、克唑替尼和 PHA-665752,在 GC 患者的临床试验中失败。因此,确定一个对 c-MET 抑制敏感的合适的 c-MET 阳性 GC 组是一个紧迫的问题。因此,在本研究中,通过对 MKN45 细胞的生长抑制测定,筛选了 c-MET 抑制剂药物,以确定它们是否可以用作治疗 GC 的治疗剂。在测试的六种c-MET抑制剂药物中,卡马替尼表现出较高的抑制活性;因此,选择这种药物进行进一步研究。INC280 可对抗推定的 c-MET 依赖性肿瘤类型。在本研究中,卡马替尼显示出增加的抑制和凋亡率,表明在 MKN45 细胞中具有治疗效用。当用 INC280 处理 MKN45 细胞时,总 c-MET、磷酸化 c-MET、总 β-连环蛋白、CCND1、c-MYC、CD31 和 SNAIL 蛋白或基因的水平降低。相比之下,磷酸化 β-catenin、RUNX3、E-cadherin 和 GSK-3β 的水平增加。我们的结果还表明卡马替尼(INC280)可能通过降低 SNAIL 表达来抑制 EMT。事实上,我们的结果表明 INC280 以及 GSK3β 介导的信号传导通过抑制弥漫性 GC 中的 c-MET 磷酸化来抑制 Wnt/β-catenin 信号传导。

  本研究的结果表明,与正常相邻胃黏膜相比,c-MET 和 RUNX3 在 GC 中的表达存在差异,并发现低 RUNX3 水平与 c-MET 过表达和肿瘤复发之间存在相关性。卡马替尼(INC280)在 c-MET 表达的弥漫性 GC 中显示出显着的抑制活性。我们的体外研究强烈支持 INC280 的临床评估,它可以防止 c-MET 相关的 GC。微信扫描下方二维码了解更多:

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(责任编辑:康安途医疗旅游)

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