瑞格非尼/瑞戈非尼如何抑制结直肠癌细胞生长

　　瑞戈非尼（瑞格非尼） 是一种靶向 Ras/Raf/MEK/ERK 通路的多激酶抑制剂，最近已被批准用于治疗转移性结直肠癌 (CRC)。然而，瑞戈非尼在 CRC 细胞中的作用机制尚不清楚。我们研究了瑞戈非尼如何抑制 CRC 细胞生长并增强其他化疗药物的作用。

　　我们确定了瑞戈非尼（瑞格非尼）是否以及如何诱导 PUMA 的表达，PUMA 是 p53 靶点和 CRC 细胞凋亡的关键介质。我们还研究了 PUMA 是否是瑞戈非尼在 CRC 细胞中的杀伤和化学增敏作用所必需的。此外，异种移植肿瘤用于测试 PUMA 是否介导瑞戈非尼的体内抗肿瘤、抗血管生成和化学增敏作用。

　　我们发现，无论 p53 状态如何，在 ERK 抑制和糖原合酶激酶 3β (GSK3β) 激活后，瑞格非尼治疗均通过 NF-κB 途径诱导 CRC 细胞中的 PUMA。PUMA 的上调与不同 CRC 细胞系中的细胞凋亡诱导相关。PUMA 是瑞戈非尼诱导的 CRC 细胞凋亡所必需的。瑞戈非尼（瑞格非尼）的化学增敏作用是由通过不同途径增强的 PUMA 诱导介导的。此外，PUMA 的缺乏会消除瑞戈非尼的体内抗肿瘤、抗血管生成和化学增敏作用。

　　结论：

　　我们的结果证明了 PUMA 在介导瑞戈非尼（瑞格非尼）在 CRC 细胞中的抗癌作用中的关键作用。他们认为 PUMA 诱导可以作为瑞戈非尼敏感性的指标，也为操纵细胞凋亡机制以提高瑞戈非尼和其他靶向药物的治疗效果提供了理论依据。

　　由于Ras和Raf突变，Ras/Raf/MEK/ERK 通路在大部分结直肠肿瘤中被异常激活。瑞戈非尼（瑞格非尼） 是该途径的第一个小分子抑制剂，已被美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于治疗转移性 CRC。瑞戈非尼与其类似物索拉非尼的不同之处在于单一的氟，与索拉非尼相比，这导致了相似但不同的生化特征。尽管索拉非尼已被广泛表征，但对瑞格非尼如何抑制 CRC 细胞的生长知之甚少。瑞戈非尼的抗血管生成活性被认为在很大程度上有助于其抗肿瘤作用。我们的结果首次证明，瑞戈非尼的肿瘤抑制依赖于细胞自主凋亡诱导过程，从 ERK 抑制、GSK3β 激活和 p65 核易位进展，导致 PUMA 诱导和线粒体介导的细胞凋亡的发生。在最初的临床研究中，瑞戈非尼似乎主要是抑制细胞生长的，这与许多具有细胞毒性的化疗药物或靶向药物不同。在大多数接受治疗的 CRC 患者中观察到了持久的肿瘤稳定 。然而，回顾性分析显示，一部分接受治疗的患者在治疗过程中放射学肿瘤密度降低以及肺转移瘤形成空洞，这可能与瑞戈非尼的促凋亡活性有关。肿瘤微环境的变化最近已成为差异反应和对靶向治疗的先天抵抗的重要机制。我们的研究结果表明，瑞格非尼的细胞自主效应和微环境效应都有助于抑制肿瘤，并且它们可以通过 PUMA 介导的细胞凋亡相互影响。系统剖析肿瘤与其微环境之间的相互作用对于了解瑞戈非尼和其他靶向药物如何抑制肿瘤生长是必要的。

　　我们使用 40 μmol/L 瑞戈非尼（瑞格非尼）进行了大多数体外实验，以显着诱导 CRC 细胞中的 PUMA 和细胞凋亡。重要的是，这些实验的结果得到了异种移植肿瘤实验的证实。1 期研究表明，瑞戈非尼在患者体内的血浆浓度可达到 5–10 μmol/L 。由于与血浆蛋白结合，瑞戈非尼的生物活性浓度可能高于血浆中的浓度。结肠直肠细胞也可能局部暴露于比循环中浓度更高的口服瑞戈非尼。此外，10 μmol/L 的较低剂量的瑞戈非尼足以诱导 PUMA 表达。这些观察结果表明，在临床相关剂量下，瑞戈非尼的作用可能与 PUMA 的诱导有关。

　　瑞戈非尼（瑞格非尼）是一种靶向 Ras/Raf/MEK/ERK 通路的多激酶抑制剂，最近已被批准用于治疗转移性结直肠癌 (CRC) 和胃肠道间质瘤 (GIST)。目前正在与其他化疗药物联合进行许多临床试验，如细胞毒性药物 5-氟尿嘧啶 (5-FU)、奥沙利铂和伊立替康，以及抗表皮生长因子受体 (EGFR) 抗体西妥昔单抗和帕尼单抗，用于治疗 CRC治疗。然而，瑞戈非尼在结直肠癌细胞中的抗癌机制仍不清楚。没有描述有效的生物标志物来预测 CRC 对瑞戈非尼的反应。我们证明了促凋亡 Bcl-2 家族蛋白 PUMA 对瑞戈非尼对 CRC 的抗肿瘤、抗血管生成和化学增敏作用至关重要。微信扫描下方二维码了解更多：