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尼达尼布给药可显著改善通气诱导的肺纤维化

时间:2020-09-29 11:31 来源:康安途 作者:康安途海外就医

  用尼达尼布还原VILI

  采用高潮气量MV和低潮气量MV加室内空气5小时诱导小鼠VILI,观察小鼠过度膨胀的损伤作用和口服尼达尼布的治疗效果。通过监测小鼠平均动脉压,维持小鼠等容状态。测量肺EBD微血管泄漏、湿-干-重比和灌洗液总蛋白,以确定高潮气量通气对VILI微血管通透性和肺水肿的影响。此外,氧化剂的水平加载,TGFβ1蛋白生产测量确定的氧化应激水平和数量profibrogenic成纤维细胞的细胞因子VILI,高浓度的EBD湿~还是干高重量比BAL液总蛋白、血管生成、MDA(脂质过氧化的aldehydic二级产品)和TGFβ1蛋白观察小鼠受到潮汐卷30毫升/公斤而非通风控制老鼠。我们还使用实时PCR检测炎症相关胶原蛋白1a1、1a2和3a1的表达。与未通风的对照组小鼠相比,在30ml/kg的VT组小鼠中,只有1a1胶原蛋白表达水平较高。尼达尼布的使用显著且剂量依赖性地抑制了高潮气量MV‐诱导的肺部炎症的增加和1a1胶原蛋白的表达。尼达尼布给药可显著改善通气诱导的肺纤维化吗?

尼达尼布

  尼达尼布抑制机械通气诱导的胶原纤维产生和胶原1a1表达

  我们使用马尾松三色染色来测定MV对累积的细支气管周围和实质胶原纤维的影响。我们观察到,与未通风的对照组小鼠相比,在30ml/kg速动的小鼠ECM中胶原纤维增加。此外,我们应用免疫组织化学方法观察到,与未通风的对照组小鼠相比,MV小鼠中用于1a1胶原蛋白的阳性上皮细胞和实质胶原纤维显著增加。根据肺胶原总含量定量测定胶原纤维的增加,尼达尼布的药物抑制作用显著且剂量依赖性地减弱。

  尼达尼布对机械通气诱导的纤维化标志物的抑制作用

  通过免疫荧光染色,我们测量了上皮标志物E‐cadherin和间充质标记物-SMA的表达,以确定参与肺牵张性EMT的细胞类型。此外,我们还探讨了尼达尼布对EMT的抑制作用。给予30ml/kgVT的小鼠显示,细支气管上皮和细支气管周围肺实质中的E‐钙粘蛋白下调和内‐SMA上调,表明上皮细胞向肌成纤维细胞的表型转变。尼达尼布剂量依赖性地增加了E‐cadherin的表达,降低了‐SMA的表达。为了进一步确定MV对ECM积累的影响,我们通过Masson三色染色进行了纤维化评分。在30ml/kg速压下的小鼠中,细支气管周围ECM沉积的程度要高于非通风控制小鼠。尼达尼布给药可显著改善通气诱导的肺纤维化。

  尼达尼布对机械通气诱导的Src通路的抑制

  由于已有报道称Src激活可调节牵张诱导的EMT,因此我们测量了Src磷酸化,以研究Src通路在我们的VILI模型中的作用。Westernblot分析显示,与不通风的对照组小鼠相比,室内空气中吸入MV的小鼠Src磷酸化水平升高。此外,尼达尼布剂量依赖性地减弱了MV‐诱导的磷‐Src激活。总Src非磷酸化蛋白的表达没有显著变化。与Westernblot结果一致的是,在30ml/kg的VT作用下,小鼠支气管上皮中Src的免疫组化染色阳性结果经尼达尼布处理后呈剂量依赖性衰减。

  通过Src杂合敲除抑制机械通气诱导的肺部炎症和EMT

  我们比较了不同潮气量MV(VT30ml/kg与VT6ml/kg)的影响,以检测肺保护呼吸机策略对VILI中Src信号通路的影响。此外,我们使用Src‐缺陷小鼠来确定尼达尼布的有益作用是否通过Src途径介导。高潮汐卷肺段的影响增加肺EBD泄漏,BAL液总蛋白,氧化应激,TGFβ1蛋白的生产,应承担的胶原蛋白1a1表达式,纤维发生的标记,纤维化得分和Src磷酸化在老鼠受到VT30毫升/公斤在Src大幅减毒量缺乏小鼠和那些受到VT6毫升/公斤(P<0.05)。

  通过Src敲除和尼达尼布的药物抑制,仅部分抑制了肺损伤和纤维形成,这表明还有其他潜在机制,如PDGFR、FGFR和VEGFR途径导致了MV‐诱导的EMT和肺纤维化。由于在使用或不使用博莱霉素的野生型和Src缺陷的非通风控制小鼠之间未观察到统计学上的显著差异,因此本文不提供这些数据。

  通过Src杂合敲除和尼达尼布降低机械通气诱导的上皮细胞凋亡

  由于Src的激活与MV‐诱导的途径驱动的肺部炎症有关,我们进行了TEM和TUNEL染色,以确定小鼠Src缺乏的影响,以及尼达尼布对通气‐诱导的气道上皮细胞凋亡的影响。在接受高潮容量MV的小鼠中,支气管上皮细胞的核浓缩证实了上皮细胞凋亡。Src杂合子敲除和尼达尼布处理后,VT30‐诱导的上皮细胞凋亡的增加被减弱。总的来说,我们的结果表明尼达尼布疗法可以通过抑制Src通路抑制MV‐诱导的炎症反应和肺EMT。尼达尼布一盒多少钱?服用尼达尼布多长时间可以看到效果呢?有买老挝的吗?患者可以咨询康安途。详情请扫码咨询:

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(责任编辑:康安途海外就医)

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