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劳拉替尼的患者的DNA进行测序并检测到双重突变

时间:2020-09-28 11:54 来源:www.kangantu.com 作者:康安途海外就医

  在对第一代和第二代ALK-TKI耐药的患者中,劳拉替尼已显示出巨大的疗效。但是,与其他ALK-TKI一样,可以预期获得对劳拉替尼的耐药性。对耐劳拉替尼的患者的DNA进行测序并检测到双重突变(ALK C1156Y / L1198F),证实了对洛拉替尼的耐药性的新机制。这种双重突变出乎意料地恢复了对克唑替尼的敏感性。尽管该患者先前因克唑替尼和赛立替尼治疗而复发,患者随后再次对克唑替尼有反应。此外,MET途径的激活可能与对洛来替尼的耐药性(如阿来替尼)有关,并且使用克唑替尼可以克服这种耐药性机制。这些发现与吉非替尼(第一个一代的EGFR-TKI)可以通过EGFR基因的C797S突变克服奥西替尼(第三代的EGFR-TKI)耐药性。

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  最近,通过体外筛选加速诱变和对患者的20份对劳拉替尼耐药的活检标本进行测序,描述了劳拉替尼耐药的机制。有趣的是,ALK主导的劳拉替尼耐药机制主要是由多种不同的化合物ALK突变引起的。换句话说,洛拉替尼提醒单个ALK基因发生洛洛替尼耐药性化合物ALK突变,即所谓的双突变。例如,携带ALK C1156Y的患者通过获得ALK C1156Y / L1198F成为洛来替尼耐药。显示了表达EML4-ALK变体1(野生型或突变体)的Ba / F3细胞对ALK抑制剂的敏感性

  劳拉替尼在靶向中枢神经系统转移方面显示出对获得性ALK突变和高脑通透性的有效活性。根据I / II期试验数据,洛拉替尼可能代表ALK-TKI耐药突变体NSCLC以及ALK后进行性CNS转移的有效治疗策略-TKI治疗。33目前正在进行一项III期临床试验,该试验比较了劳拉替尼与克唑替尼作为晚期ALK阳性NSCLC患者一线治疗的疗效。与艾乐替尼和塞立替尼一样,预期洛拉替尼在治疗ALK阳性NSCLC方面显示出优于克唑替尼的疗效,如果这样,问题是哪种ALK抑制剂应用于ALK阳性NSCLC的一线治疗:劳拉替尼,艾乐替尼或塞立替尼。

  最近,第三代EGFR-TKI在治疗EGFR突变型NSCLC方面显示出优于标准EGFR-TKI疗法的疗效.48 2018年4月,FDA批准奥希替尼作为EGFR-TKI的一线治疗药物突变型NSCLC。与奥希替尼一样,劳拉替尼可能成为ALK阳性NSCLC的护理标准一线治疗。那么,我们可以说洛拉替尼是延长PFS和OS的一线治疗的最佳选择吗?

  在这一点上,使用氯雷替尼的最佳治疗策略仍不清楚。如果劳拉替尼一线使用对PFS的影响尚不清楚,可以通过克唑替尼治疗,如果洛拉替尼耐药性是由含L1198F的双重突变介导的,从而对克唑替尼具有敏感性那么,顺序使用依那替尼或塞立替尼,随后是氯雷替尼?尽管尚不清楚洛来替尼治疗后阿来替尼或色瑞替尼的意义尚不清楚,但临床前研究表明色瑞替尼和阿来替尼也对劳拉替尼耐药突变具有耐药性。考虑到使用劳拉替尼的序贯疗法可以克服大多数针对阿来替尼和色瑞替尼的ALK继发性突变。与使用劳拉替尼作为一线治疗药物相比,阿来替尼或色瑞替尼后的劳拉替尼可能会延长PFS和OS。III期CROWN研究(NCT03052608)的结果以及先后使用劳拉替尼和阿来替尼或色瑞替尼的回顾性研究可能证明该策略的价值。 布加替尼也加入了这种复杂的序贯疗法,导致ALK重排患者的OS中位数为5年,这是晚期NSCLC治疗的里程碑。那么现在劳拉替尼一个月多少钱?在哪里可以买到?更多详情可咨询下方微信。

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(责任编辑:康安途海外就医)

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