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劳拉替尼克服ALK激酶突变作用

时间:2020-09-28 09:22 来源:www.kangantu.com 作者:康安途海外就医

  综上所述,这些数据支持恩妥替尼用于晚期ROS1重排的NSCLC的前期全身治疗,尤其是那些基线颅内转移的患者,与克唑替尼的前期治疗相比有明显的益处。对于迄今为止因克唑替尼耐药而导致疾病进展的患者,劳拉替尼是否可以作为一种有效的治疗方法尚无定论,尽管迄今为止可获得的有限的临床前和临床数据对此表示反对。

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  与其他先进的TKI一样,恩曲替尼耐药的潜在机制尚未阐明。使用HCC78细胞进行的体外研究证明了多种获得性机制,包括KRAS-G12C突变,KRAS扩增和FGF3扩增。没有观察到靶上的ROS1抗性突变。另外,还检测到持续的下游途径活化,并且在体外可以通过恩替替尼和塞鲁替尼的组合克服。这些数据与其他报道相一致,其他报道表明有丝分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)途径被激活为ROS1和TRK融合的先天和获得性耐药的介体。在具有ROS1融合蛋白的肿瘤患者中,MAPK上调也与较差的生存率相关。在基于血浆的NGS分析中,对STARTRK-2试验中恩曲替尼基线和疾病进展的18个配对血液样本进行了分析,在四名(28%)患者中检测到了获得性靶向ROS1耐药性突变(G2032R和F2004C / I)。需要进一步的研究来更详细地描述对恩替替尼耐药的获得性机制,而这些关键的临床试验尚需长期生存数据。

  与恩曲替尼相似,劳拉替尼被设计为CNS渗透药物,尽管其最初目的是克服ALK激酶突变ALK-G1202R。它是针对ROS1和ALK的强大的第三代TKI。晚期ROS1融合阳性NSCLC中劳拉替尼临床活性的最有力证据来自一项正在进行的开放标签的单臂I-II期试验(NCT01970865)。该报告扩展了在研究的I期阶段使用劳拉替尼观察到的抗肿瘤功效的初步数据。来自12个国家的69例患者(I期12例,II期47例)具有转移性ROS1融合阳性NSCLC且有或没有CNS转移的良好表现状态(ECOG表现状态为2或更低),其中中位随访最多21.1个月。大多数患者接受过先前的治疗,其中30%的患者未接受过TKI,58%的患者接受过仅使用克唑替尼的TKI治疗,还有12%的患者先前接受了非克唑替尼TKI或一个以上的ROS1 TKI。劳拉替尼的II期推荐剂量为每天口服100 mg。根据独立的中央放射学评估,在未进行TKI的患者中,有21例患者中有13例具有客观反应。在先前用克唑替尼作为唯一的TKI治疗的组中,40例患者中有14例(35%; 95%CI,21%至52%)有客观反应。 TKI初发基线脑转移患者的颅内反应率(主要终点)为64%(95%CI,31%至89%)。在先前接受克唑替尼治疗的基线脑转移患者中,有50%。

  两组中所有患者的颅内进展时间均未达到,进一步支持了氯雷替尼的CNS渗透率和颅内活性。 TKI初治患者和仅接受克唑替尼的先前治疗组中位PFS分别为21个月(95%CI,4.2至31.9个月)和8.5个月(95%CI,4.7至15.2个月)。这些数据支持了劳拉替尼在耐克唑替尼的疾病中的作用,尽管与未进行TKI的患者相比疗效较低.劳拉替尼的不良事件很常见,其中96%的患者经历了至少一种TRAE。最常见的1-2级不良事件是:高胆固醇血症(占患者的65%),高甘油三酯血症(42%),周围水肿(39%),周围神经病变(35%),认知作用(包括语言学习障碍在内的各种症状) ,心理运动功能,注意力或记忆力;占26%),体重增加(占16%)和情绪影响(包括抑郁症在内的多种症状;占16%)。 3%和4级不良反应分别发生在43%和6%的患者中,最常见的是高甘油三酯血症,高胆固醇血症和体重增加。 7%的患者出现严重的TRAE,而1%的患者需要因TRAE停药。根据ALK重排NSCLC的经验,根据专家共识得出的临床实践指南提供了与劳拉替尼相关的不良事件管理的实用信息。大多数患者需要至少一种降脂药,由于l的作用,应在考虑药物相互作用的情况下选择降脂药。劳拉替尼一个月多少钱?在哪里可以买的到,详情可添加下方微信。

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(责任编辑:康安途海外就医)

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