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劳拉替尼对人体共晶体结构差异作用

时间:2020-09-24 13:30 来源:www.kangantu.com 作者:康安途海外就医

  虽然通过归一化的B因子对共晶体结构进行着色有助于识别这些差异,但通过提取两种复合物的归一化的B因子并计算每个主链Cα原子的残基ΔB',可以获得一种更易于可视化差异的格式。通过从克唑替尼的标准化B因子减去氯雷替尼的标准化B因子来计算差值。我们将大于0.64的ΔB'定义为ROS1结构发生重大变化的阈值。

劳拉替尼对人体共晶体结构差异作用

  该阈值设置为被分析的ROS1结构的ΔB'的中值绝对偏差(MAD)的常数(1.65),其中选择该常数与正态分布的上限95%一致。我们选择采用此临界值来关注结构之间最具有统计意义的差异。因此,红线和蓝线内的变化被认为是微不足道的。除了一小部分α-I螺旋(残基2225-2226)仅略高于此阈值外,劳拉替尼比克唑替尼更能稳定ROS1。该区域远离抑制剂结合位点,并且在蛋白质的溶剂暴露区域,该区域不太可能对抑制剂结合效能产生重大影响。两种结构都显示出相似的晶体堆积,这使我们相信它不会影响此处得出的结论。

  通常观察到ALK关守突变(L1196M)是对克唑替尼的获得性耐药机制。由于该残基与抑制剂接触并已显示出可激活激酶,5这激发了我们进一步研究与克唑替尼和氯雷替尼结合后ALK的标准化B因子差异的兴趣。纯化具有不可切割的N-末端六个组氨酸标签的ALK L1196M,D1093至V1411的激酶结构域构建体,以用于结构生物学研究和生化分析。

  当异质磷酸化的活化蛋白用于酶测定时,非磷酸化的酶用于蛋白质结晶。在ALK L1196M生化Ki分析中,克唑替尼和劳拉替尼分别为8.2和0.7 nM,代表活性差异为12倍(表2)。19在细胞分析中,劳拉替尼的效价高约40倍。与克唑替尼和氯雷替尼结合的ALK L1196M的标准化B因子分析仍显示出与上述ROS1相似的趋势。所以现在还是非常推荐劳拉替尼的购买,那么劳拉替尼一个月多少钱?需要的话,可添加下方微信。

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(责任编辑:康安途海外就医)

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