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塞瑞替尼设计和作用机理

时间:2020-09-22 15:36 来源:康安途 作者:康安途医疗旅游

  塞瑞替尼(LDK378; Zykadia®,诺华制药公司)是ALK的有效和选择性口服,ATP竞争TKI。塞瑞替尼被证明是一种有效的特异性ALK抑制剂,但存在一些缺陷,例如在代谢氧化时形成大量反应性加合物的能力,这可能会产生毒理学上的潜在可能性。这主要与通过氮原子连接到中央苯胺部分中的增溶基团的存在有关。

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  因此,通过反转苯胺部分对位上的哌啶,用异丙氧基部分取代甲氧基部分并在异丙氧基部分对位上包括甲基,进行该分子的修饰以设计新的衍生物。通过这些修饰,一种有效而选择性的ALK抑制剂5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-合成了2,4-二胺。塞瑞替尼的分子式为C28H36ClN5O3S,分子量为558.14 Da。

  在酶促激酶测定中,塞瑞替尼的抗ALK活性比克唑替尼更高(IC50值为200 pM),并且在30种激酶中,它还显示出对IGF-1R,InsR和STK22D的生化抑制作用。当在Ba / F3细胞中评估塞瑞替尼的细胞激酶谱时,它显示出对ALK的高选择性(IC50浓度为2.2 nM),而不会抑制其他激酶(包括IGF-1R)的活性。

  但是,IGF-1R和其他激酶(包括InsR和ROS1)的抑制作用可以在临床上相关的浓度下发生。在的Ba /与转染的F3细胞NPM-ALK融合基因,塞瑞替尼表现出有效的抗增殖活性(IC50为26nm的值),具有过的野生型Ba / F3细胞的良好选择性(IC50> 2μM)和用Tel-InsR基因转染的Ba / F3细胞(IC50= 320 nM)。

  塞瑞替尼在啮齿动物和非啮齿动物中具有出色的PK分布,口服生物利用度> 50%。在体内研究中,该化合物对NPM–ALK间变性大细胞淋巴瘤和EML4 /ALK阳性NSCLC的大鼠异种移植模型显示出显着的抗肿瘤活性,从而导致了肿瘤生长的剂量依赖性抑制,在所有测试剂量水平下均具有良好的耐受性。在使用大鼠模型进行的组织分布研究中,塞瑞替尼以约15%的脑血暴露(AUCinf)比率越过BBB。更多关于塞瑞替尼的问题,比如塞瑞替尼胶囊多少钱,可微信扫描下方二维码了解:

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(责任编辑:康安途医疗旅游)

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