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使用奥希替尼治疗患者的有效性和安全性

时间:2020-09-18 15:26 来源:康安途 作者:康安途海外就医

  使用奥希替尼治疗患者的有效性和安全性如何?这是评估奥希替尼治疗egfr突变的NSCLC患者的有效性和安全性的最大规模的系统综述。我们的分析表明,与其他EGFR-TKI治疗和化疗相比,奥希替尼具有更好的长期生存结果,且AE可接受。EGFR突变和吸烟状况是欧莫替尼治疗患者预后相关的危险因素。需要开展更多的随机对照试验和实际数据分析,以证明其在不同地区和人群中的有效性。

使用奥希替尼治疗患者的有效性和安全性

  奥希替尼,又名AZD9291,具有独特的化学结构。与野生型EGFR相比,奥希替尼对L858R/T790M的耐药能力接近200倍,这证实了它对突变型EGFRNSCLC的选择性。在建立体外模型来评估不同EGFRTKI突变的特异性时,奥希替尼已经显示了对EGFRT790M突变的完整的治疗窗口期。在研究多种其它激酶时,它也显示出了极低的脱靶激酶活性,从而证明了奥希替尼的整体选择性。有趣的是,奥希替尼在体外对胰岛素样生长因子受体1和胰岛素受体没有活性,这一观察结果在体内研究中得到证实,表明奥希替尼与低风险的高血糖相关的剂量限制毒性有关。与第一代TKI不同,奥希替尼更有效地抑制T790M突变细胞系的磷酸化(H1975和PC?9),也能更有效地抑制下游信号传导底物(pAKT,pERK)。基于令人鼓舞的临床前研究结果,奥希替尼作为EGFR突变的选择性抑制剂具有持续的抗肿瘤活性。

  在临床试验方面,I/II期先兆试验旨在确定晚期非小细胞肺癌患者接受EGFRTKI后,奥希替尼在疾病进展中的安全性和有效性。在这项研究中,共有253名已知EGFR致敏突变的患者,或受益于EGFR-tki临床治疗并在治疗期间有显着疾病进展的患者被包括在内:31名患者属于剂量递增队列。在延长的队列中有222名病人。在扩大的队列中,对所有患者进行肿瘤活检,以确定EGFRt790m的突变状态,其中138例(62%)为突变阳性。239例可评估患者中,有123例(51%)客观反应明确,其中122例为PR,1例为CR,DCR84%,PFS中位持续时间为8.2个月。AURAI/II的结果和安全性令人鼓舞,后续II期AURA在多中心、单疗程分析中也取得了令人鼓舞的结果。共有210名EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者被纳入研究,接受每天80mg口服奥希替尼治疗,中位随访时间为13个月,58%的患者仍在接受治疗。199例可评估患者ORR为70%,其中CR为3%,DCR为92%。高比例的客观反应在所有亚组中是一致的,包括有中枢神经系统转移的患者。

  使用奥希替尼治疗患者的有效性和安全性如何?随后的II期先兆期延长研究也证实,在EGFRTKI治疗后,EGFR敏感和t790m阳性的非小细胞肺癌患者受益于奥希替尼治疗。随后,我们设计了一项随机III期临床试验(AURA3),以证明在一线EGFR-tki和培美曲塞化疗后出现疾病进展的EGFR突变和t790m阳性的NSCLC患者中,奥希替尼优于铂。TKI治疗后发生疾病进展的EGFR突变和t790m阳性的NSCLC患者优于使用铂和培美曲塞的标准化疗。与对照组比较,奥希替尼组中位PFS和ORR明显改善。FLAURA是一项III期、双盲、国际多中心研究,评估了一线治疗奥希替尼和早期EGFRTKI对局部晚期或转移性EGFR阳性NSCLC的安全性和有效性。在奥希替尼组中,疾病进展或死亡的风险显着降低了54%(HR=0.46),这一优势在所有亚组中都可以观察到,包括基线时有中枢神经系统转移的患者。这是迄今为止最广泛的比较奥希替尼和其他治疗方法的分析性研究。结合临床研究结果,我们的meta分析仍然显示奥希替尼治疗EGFR突变的NSCLC患者疗效优于其他治疗方法。

  皮疹和腹泻是奥希替尼患者最常见的ae,其中只有1%的患者出现严重毒性。间质性肺炎是导致奥希替尼停止治疗的严重ae之一。我们的分析显示,22例重症肺炎患者占患者总数的3%。一些临床试验也表明,这些AEs的发病率为3.3%,其中0.5%危及生命。地域分布研究结果显示,肺炎在日本人口中的影响相对较高,达到9%,而在非日本亚洲人口中的影响与白种人相当,约为4%。此外,一些研究指出,程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂或两者同时使用作为间质性肺炎的危险因素。Ahn等报道奥希替尼和duvazumab同时使用的患者间质性肺炎发生率高达38%,这可能与PD-1抑制剂增强淋巴细胞T细胞CD8+的免疫活性有关。奥希替尼治疗后发生间质性肺炎的平均时间为34.5天(4-114天)。发生间质性肺炎后,通常需要停用奥希替尼并接受包括糖皮质激素在内的支持性治疗。在我们的分析中,异质性仍然较高,这与参与研究的数量增加有关。

  我们的研究有一些局限性。首先,几乎所有的rct都来自于AURA3或FLAURA研究,而且大多数研究都不是对照研究,这可能会降低meta分析的质量。因此,需要更多的rct对比奥希替尼和其他疗法来验证目前的结果。第二,由于数据不足,没有对T790阳性和阴性、一线使用和二次使用奥希替尼进行亚组分析。第三,尽管我们纳入了大量接受奥希替尼治疗的非小细胞肺癌患者,但本研究并不是基于“个体患者”的分析,因此在审阅每一篇稿件时都丢失了很多重要数据。然而由于AEs的发生率较低,发病率仍然存在异质性,这在我们目前的分析中无法避免。还需要对个体患者进行meta分析和回归分析,以讨论使用奥希替尼治疗患者的有效性和安全性。奥希替尼哪里购买?仿制药有多便宜?详情请扫码咨询:

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(责任编辑:康安途海外就医)

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