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尼达尼布通过抑制肿瘤细胞增殖和新血管生成

时间:2020-09-18 11:19 来源:康安途 作者:康安途海外就医

  我们在这里展示了使用ngs进行fgfr变更筛选的效用。在本研究中,ngs检测到lscc中fgfr改变的总频率为20.0%。在本研究复发患者中,fgfr改变阳性患者的手术时间明显短于阴性患者。因此,fgfr改变被认为是fgfr抑制剂治疗的潜在靶点。尼达尼布是一种三重血管激酶抑制剂,同时作用于血管内皮生长因子受体(vegfr)、血小板衍生生长因子受体(pdgfr)和血小板生长因子受体(fgfr)。我们还发现,在体外培养的fgfr1阳性的lscc细胞株h520和lk-2,以及这些细胞在体内形成的肿瘤的生长,都受到尼达尼布的抑制。另外,尼达尼布通过抑制肿瘤细胞增殖和新血管生成,在体内对h520细胞有较强的抗肿瘤活性。因此,这些效应与抑制fgfr信号相一致,fgfr信号已被确定为lscc潜在的治疗靶点。值得注意的是,lk-2细胞的体内和体外fgfr1活性存在差异。

尼达尼布通过抑制肿瘤细胞增殖和新血管生成

  尼达尼布通过抑制肿瘤细胞增殖和新血管生成,结果显示,lk-2细胞在体外表现出较高的fgfr1磷酸化水平,并且能被尼达尼布有效地抑制。但lk-2异种移植物fgfr1活性较低。虽然这种不一致的确切原因尚不清楚,但肿瘤细胞在体外培养和体内模型之间表现出不同的分子表型并不少见。尽管如此,这个现象还是给了我们一个机会,来比较nfgfr1特异性的尼达尼布活性。两种肿瘤模型fgfr1磷酸化水平的差异可以解释为什么两种肿瘤模型对尼达尼布的敏感性不同。本质上,我们的研究结果表明,fgfr1信号通路的抑制既针对肿瘤中的癌细胞,也针对肿瘤中的血管细胞,并提供了临床前证据,支持fgfr1与尼达尼布在fgfr1改变的lscc肿瘤中的靶向作用。在临床环境中,对晚期非小细胞肺癌患者进行的iii期临床试验报告,在鳞状细胞人群中,与单用多西他赛相比,尼达尼布联合多西他赛显着改善无进展生存期,但不延长os。在i/ii期研究中也评价了尼达尼布联合铂双(顺铂加吉西他滨)。结合铂双被认为是一种潜在的临床开发策略。

  Fgfr信号的异常激活可能源于fgfr改变,包括基因扩增、体细胞错义突变和染色体易位。包含dna和rna测序的下一代测序技术允许同时检测拷贝数变异、突变和基因融合。我们现在也应用这种方法来评估临床标本中fgfr的拷贝数、突变和融合。Fgfr1的拷贝数增加是我们lscc群组中最常发现的fgfr变化。Ngs获得的fgfr1cng结果与基于实时pcr的拷贝数法获得的结果一致性为97.3%。以前的研究也证实fgfr1扩增是lscc中频繁的fgfr改变。在吸烟者中,fgfr1基因扩增的频率为15.8-28.9%。97.3%的lscc患者有吸烟史,fgfr1cng的频率为13.3%(10/75)。我们在lscc群组中检测到fgfr错义突变的频率只有9.3%(7/75),与先前的研究结果一致。成纤维细胞生长因子受体蛋白由一个胞外免疫球蛋白样结构域、一个跨膜结构域蛋白和一个细胞质激酶结构域组成。

  我们在2.7%、2.7%和5.3%的lscc标本中检测到fgfr1、fgfr2和fgfr4突变。这些突变包括:(i)g70r位于fgfr1的ig-like结构域(nm023110),此前已在肺腺癌中检测到;34(ii)p582s位于fgfr2的酪氨酸激酶结构域,在该位点的突变也在癌细胞中检测到;Fgfr1(nm_001174067)的35和(iii)t27i,fgfr2的t14i,以及fgfr4的e381k、s382l和g408s,这些都位于替代外显子中,以前没有报道过。Fgfr融合基因包括bag4-fgfr1、slc45a3-fgfr2和fgfr3-tacc3已在各种癌症类型中检测到,包括lscc、前列腺癌和膀胱肿瘤。在我们的lscc队列中只检测到一个fgfr融合基因fgfr3-tacc3。然而,有些报道称fgfr激酶或多激酶抑制剂,可以抑制其他fgfr基因改变的癌症。Azd4547是fgfr1、fgfr2和fgfr3的选择性抑制剂,对fgfr2扩增的异种移植模型显示了强大的抗肿瘤活性。39例肿瘤,包括携带fgfr2、fgfr3或fgfr4突变的lscc,在体内外均对fgfr选择性抑制剂bgj398和多激酶抑制剂(ponatinib)敏感。41个携带fgfr融合基因的肿瘤对fgfr选择性抑制剂jnj-42756493和多激酶抑制剂pazopanib的敏感性增加。因此,除了fgfr1cng外,fgfr基因的改变被认为是肿瘤治疗的潜在靶点。

  在本组75例患者中,有36例术后平均间隔6.9个月出现复发。Fgfr改变阳性或阴性患者复发频率无明显差异,提示fgfr改变不是复发的危险因素。相比之下,fgfr1扩增增加了食管癌患者复发的风险。这种喉鳞状细胞癌和食管癌癌之间的差异可能是由于两种肿瘤类型之间的生物学差异。在本研究复发的患者中,fgfr改变阳性者的手术时间明显短于无fgfr改变者。两组间无复发生存率的差异没有达到统计学上的显着性,这可能是由于样本量较小所致。

  尼达尼布通过抑制肿瘤细胞增殖和新血管生成,总之,我们筛选了lscc标本以检测fgfr的改变,包括突变、拷贝数变异和ngs融合。对cng的ngs检出率与实时荧光定量pcr检出率基本一致,并通过鱼类分析验证了ngs结果。Ngs检测到的fgfr异常与术后复发患者预后明显差有关。结合我们的发现,尼达尼布对fgfr1阳性的lscc细胞在体外和体内均有抗肿瘤活性,这些结果提示临床研究尼达尼布作为一种潜在的靶向治疗对fgfr阳性的复发lscc是有必要的。尼达尼布一盒多少钱?一盒可以吃多久呢?详情请扫码咨询:

尼达尼布通过抑制肿瘤细胞增殖和新血管生成


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(责任编辑:康安途海外就医)

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