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尼达尼布能增强标准化疗药物的抗肿瘤作用

时间:2020-09-15 10:40 来源:康安途 作者:康安途海外就医

  与其他类型的乳腺癌相比,tnbc的表现更具侵略性,远处复发的风险也更高。由于缺乏既定的治疗目标,很难开发出新的靶向药物用于tnbc。Stat3激活与多种恶性肿瘤有关,包括乳腺癌、卵巢癌、头颈癌、前列腺癌、胰腺癌和脑癌。stat3在大多数乳腺癌中高度表达和激活,在tnbc中尤为明显。高水平的p-stat3与浸润性乳腺癌患者恶化的结果有关。在这项研究中,我们发现,shp-1水平在大多数肿瘤中下调,并与p-stat3的高水平表达相关。此外,发现shp-1转录水平与tnbc患者更好的无复发生存率相关。显然shp-1/p-stat3信号转导轴可能是一个潜在的治疗靶点,也是tnbc患者的一个临床预后指标。我们的发现表明尼达尼布调节stat3通路为其用于治疗tnbc提供了理论基础。尼达尼布能增强标准化疗药物的抗肿瘤作用,我们发现尼达尼布能有效地阻断stat3的激活,从而导致许多与癌症存活和增殖有关的蛋白质的抑制。在体外实验和临床前tnbc异种移植瘤模型中,我们发现stat3抑制与nitdanib诱导的shp-1激活有关。

尼达尼布能增强标准化疗药物的抗肿瘤作用

  阻断shp-1降低了n-整合受抑制的stat3效应,进一步证明shp-1是整合受抑制的stat3抑制中的关键调节因子。我们还发现,在表达shp-1突变克隆的细胞中,尼达尼布并没有进一步提高shp-1的活性,而且这些细胞对尼达尼布介导的p-stat3抑制不敏感,这表明尼达尼布通过调节shp-1的自身抑制抑制了shp-3的激活。因此,shp-1/p-stat3通路可能是预测对尼达尼布反应的关键靶点。已有多种ptps调节stat3通路的报道,包括shp-1、shp-2和pten,尼达尼布治疗对pten或shp-2均无明显影响,但抑制jak2(tyr1007/1008)和src(tyr416)的磷酸化。已知shp-1直接结合jak2激酶,诱导其去磷酸化和抑制作用。

  另外,尼达尼布是一种多靶点的血管激酶抑制剂,可以抑制pdgfr、fgfr、vegfr和src等非受体酪氨酸激酶。15由于pdgf通过激活src诱导jak2-stat3通路,尼达尼布可能通过直接抑制pdgf和src抑制jak2。一系列的证据表明,二甲双胍在许多人类肿瘤异种移植模型中,包括非小细胞肺癌、肝癌、肾细胞癌、结肠癌、卵巢癌、胰腺导管腺癌和前列腺癌中,都发挥了有效的抗肿瘤作用,尼达尼布能增强标准化疗药物的抗肿瘤作用。我们之前的研究表明,尼达尼布诱导的肝细胞性肝癌细胞凋亡与其通过shp-1/p-stat3途径产生的抗血管激酶活性无关。

  针对致癌性stat3活性有多种策略,这些策略使用许多指定的试剂或天然化合物(例如jak抑制剂)或直接阻断功能性stat3二聚化的小分子(通过sh2结构域)。我们之前发现多血管激酶抑制剂索拉非尼可以作为shp-1的直接增强剂,这证明了shp-1/p-stat3策略的概念。我们的发现进一步证实了这一点,regorafenib的化学结构与索拉非尼非常相似,只是在索拉非尼基团上有一个氟取代物不同,44也可以直接提高shp-1的活性。因此,我们产生了一系列不具有血管激酶(vegfr/pdgfr)抑制活性的索拉非尼衍生物,并将其归类为shp-1激动剂。我们已经证明shp-1激动剂sc-43对tnbc细胞有效。

  除了尼达尼布外,已经临床前检测的shp-1增强子包括索拉非尼类似物(sc类似物,如sc-1、sc-49、sc-60、sc-78和sc-43)以及dovitinib和obatoclax类似物,有趣的是,尼达尼布的化学结构不同于索拉非尼和regorafenib以及索拉非尼的衍生物,未来对shp-1/激动剂复合物结晶的结构研究可能有助于揭示这些药物与shp-1之间的具体相互作用。

  尼达尼布能增强标准化疗药物的抗肿瘤作用,结论:我们证明,尼达尼布通过直接解除shp-1的自身抑制活性激活shp-1,并通过shp-1依赖的p-stat3抑制活性显着诱导tnbc细胞凋亡。我们的研究结果提供了一个更好的理解,尼达尼布驱动调节的分子机制,并确定shp-1/p-stat3通路作为尼达尼布反应的预测因子,这可以最大限度地提高tnbc治疗的临床效益。但是,进一步研究尼达尼布通过破坏shp-1自身抑制作用抑制p-stat3信号转导的机制,可能有助于开发一种新的肿瘤细胞靶向治疗方法。尼达尼布一盒多少钱?尼达尼布可以在哪儿买到?一盒能够吃多久?详情请扫码咨询:

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(责任编辑:康安途海外就医)

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