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一种获得性塞瑞替尼抗性机制

时间:2020-08-27 11:59 来源:康安途 作者:康安途医疗旅游

  我们确定了在接受塞瑞替尼治疗的ALK重排的NSCLC患者中,由P-gp过表达引起的一种获得性塞瑞替尼抗性机制。我们还证明了塞瑞替尼是P-gp底物,并且P-gp抑制作用逆转了塞瑞替尼和克唑替尼的耐药性。虽然我们的手稿仍在审查中,但据报道,塞瑞替尼的大脑蓄积受到P-gp和BCRP的限制。对于ALK重排的NSCLC患者,用克唑替尼,塞瑞替尼或艾乐替尼等ALK-TKIs治疗通常会导致明显的肿瘤缩小。

一种获得性塞瑞替尼抗性机制

  与具有EGFR突变的肺癌不同,在克唑替尼治疗的ALK重排NSCLC中已鉴定出多种克唑替尼耐药性突变。此外,ALK融合基因扩增也被确定为克唑替尼耐药机制。塞瑞替尼是一种有效的口服ALK抑制剂,已被证明对初治和克唑替尼治疗的ALK重排NSCLC患者有效。但是,获得性塞瑞替尼耐药性也会发生,例如ALK激酶结构域中的G1202R或F1174C / V突变。

  除了ALK基因的改变外,还鉴定出旁路途径激活介导的克唑替尼耐药性,例如EGFR激活,伴随SCF上调的KIT扩增或IGF1R激活。然而,在许多情况下,克唑替尼,塞瑞替尼和艾乐替尼耐药的潜在机制仍然未知。最近,显示克唑替尼通过P-gp出口,导致P-gp对血脑屏障的渗透降低。

  在JFCR013细胞中,P-gp过表达不是由ABCB1基因扩增。在JFCR013细胞系中的mRNA表达明显高于在H3122或未经ALK-TKI的患者来源的JFCR018-1细胞中,其中几乎检测不到P-gp表达。当我们用塞瑞替尼连续治疗H3122荷瘤小鼠超过2个月时,我们发现一个肿瘤过表达ABCB1mRNA(比未治疗的H3122异种移植肿瘤高230倍)而没有ABCB1基因扩增(数据未显示)。因此,ABCB1过表达可能是表观遗传调控的。因此,需要进一步的研究来阐明耐塞瑞替尼的细胞系中ABCB1上调的机制。更多关于塞瑞替尼的问题,比如塞瑞替尼胶囊多少钱,可微信扫描下方二维码了解:

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(责任编辑:康安途医疗旅游)

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