肝癌(HCC)是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一。目前几种治疗方案：如索拉非尼（Sorafenib）和瑞戈非尼对HCC患者的生存获益均有限。该研究旨在为HCC患者寻找新的可用药物候选基因。研究对目前所有已知的人类激酶进行了无偏倚CRISPR(规律成簇间隔短回文重复)的功能缺失基因筛查，以识别HCC细胞的易损性。
采用全转录组测序(RNA-Seq)和生物信息学分析，探讨细胞周期蛋白依赖性激酶12(CDK12)抑制剂在HCC细胞中的作用机制。研究采用多种体内外实验，探讨CDK12抑制剂与索拉非尼联合应用于HCC治疗的协同作用。该研究发现CDK12是大多数HCC细胞系所必需的。用短发夹RNA(ShRNAs)抑制CDK12或用共价小分子抑制剂ThZ531抑制CDK12会产生强烈的增殖抑制作用。
ThZ531优先抑制HCC细胞系中DNA修复相关基因的表达，并诱导强烈的DNA损伤反应。ThZ531与索拉非尼联合应用可诱导HCC细胞凋亡或衰老，表现出明显的协同作用。ThZ531与索拉非尼的协同作用可能源于ThZ531削弱了索拉非尼引起的的HCC细胞的适应性反应。研究结果表明，CDK12具有成为HCC患者药物靶点的潜能。ThZ531和索拉非尼间惊人的协同作用表明：HCC这种难治性癌症可能具有联合疗法。
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