索拉非尼(Sorafenib)的迟发毒副作用

　　索拉非尼（Sorafenib）是种口服的酪氨酸激酶抑制剂，具有抗血管生成活性。它首先被批准用于治疗肾细胞肾癌，但是它对其他实体肿瘤也有效，例如肝癌和甲状腺癌。长期使用索拉非尼会产生累积的、严重的、危及生命的迟发毒副作用，这是由于该药长期对微血管发挥抗血管生成所致。我们报道了两例长期服用索拉非尼的患者发生胰腺不可逆萎缩的现象。

　　第一例患者服用索拉非尼2.5年，在治疗期间患者达到肿瘤完全反应的时间长达1年。起初按照推荐的剂量每天服用800 mg。在我们单位定期检测血清中的索拉非尼浓度。索拉非尼中位曲线下面积(area under the curve,AUC)是42mg/升/小时（范围是21 ~78）。在开始索拉非尼治疗3月后，患者发生了2级间歇性腹泻，终止治疗后腹泻消失，但又重启治疗后再度出现腹泻。索拉非尼治疗18月后诊断为胰腺外分泌障碍：脂肪泻水平是7.5g/24小时（正常值的上限是4.5g/24小时），粪便弹性蛋白酶水平达到两倍正常值上限。予以胰酶替代治疗后改善了腹泻症状。腹部容积CT检测发现胰腺体积缩小了20%。

　　第二例患者接受索拉非尼长治疗达3年，中位AUC是31mg/升/小时（范围是22-80）。开始索拉非尼治疗2月后发生1级腹泻，予以胰酶替代治疗后症状消失。容积CT提示服用索拉非尼37个月后胰腺体积减少了35%(由37ml降至24ml)。急性腹泻是服用索拉非尼早期而常见的副作用，超过43%的患者会发生此类事件。我们之前注意到索拉非尼所致的腹泻可归因于胰腺外分泌障碍。有报道称接受索拉菲尼的患者血脂肪酶水平会升高。

　　但是长期服用索拉非尼相关的迟发毒副作用则知之甚少。我们发现索拉非尼长期治疗可导致胰腺萎缩。实际上两例患者累计服用索拉非尼超过了1000g，累计治疗时间也超过了24个月。抗血管内皮生长因子药物的抗血管生成特性亦可减少正常组织中的微血管生成。之前报道的接受索拉非尼12个月后骨骼肌丢失8%、甲状腺萎缩以及本次报道的胰腺萎缩的原因均可从中找到答案。微信扫描下方二维码了解更多：

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