非小细胞肺癌是美国癌症死亡的主要原因。化疗可延长晚期肺癌患者的生存期，但常常出现临床显著的不良反应。酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病（CML）的成功证明了靶向药物的有效性。吉非替尼（Gefitinib、Geftinat、Iressa、易瑞沙、ZD1839）靶向酪氨酸激酶表皮生长因子受体（EGFR），该受体在40％至80％的非小细胞肺癌和许多其他上皮癌中过度表达。EGFR信号传导由生长因子（例如表皮生长因子（EGF））的结合触发，导致EGFR分子的二聚化或与其他密切相关的受体（例如HER2/neu）的异二聚体化。
在最初的临床研究中，吉非替尼不良反应较轻微，在化疗难治性晚期非小细胞肺癌患者中仅观察到10％至19％的肿瘤反应。吉非替尼加入传统化疗没有任何附加益处。在胶质瘤中EGFR基因的频繁扩增和重排表明EGFR起重要作用，但吉非替尼未能诱导临床显著的反应。尽管如此，在非小细胞肺癌患者亚组中对吉非替尼的显著快速且持久的反应，使吉非替尼获批单药治疗难治性肺癌。研究人员评估了显著反应的患者以确定相关机制。假设对吉非替尼显著反应非小细胞肺癌患者在EGFR基因中存在体细胞突变，这表明EGFR信号通路在肿瘤中起重要作用。为了寻找这样的突变，首先寻找EGFR细胞外结构域内的重排；结果没有发现。因此，研究人员使用单个外显子的PCR扩增对基因的整个编码区进行测序。在9名患者中观察到8名存在杂合突变，都集中在EGFR的酪氨酸激酶结构域内。
四名患者检测出框内缺失突变，患者1中氨基酸746至750（delE746-A750），患者2中747至751（delL747-T751insS），患者3和4中747至753（delL747-P753insS）。值得注意的是，外显子19缺失突变存在4个氨基酸的重叠（密码子747至750亮氨酸，精氨酸，谷氨酸，丙氨酸）。另外三名患者在外显子21上氨基酸取代突变：患者5和6中L858R，患者7中L861Q，患者8中G719C错义突变。患者1、4、5和6可获得匹配的正常组织，检测结果仅显示野生型，表明突变是在肿瘤形成期间出现的。在对吉非替尼没有反应的7例非小细胞肺癌患者中，未观察到突变（双侧Fisher精确检验，P<0.001）。
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