有研究发现，第二代ALK-TKI的耐药原因与第一代ALK-TKI克唑替尼明显不同。Justin F等研究发现，第二代ALK-TKI色瑞替尼耐药的24例标本中，13例出现ALK突变，主要为G1202R、L1196M、或超过2个位点的突变；阿来替尼耐药的17例标本中，主要的突变位点仍旧是G1202R。第三代ALK-TKI劳拉替尼的耐药数据较少，2016年Alice T. Shaw等报道了一例经劳拉替尼治疗后出现L1198F突变耐药的病例。
2019年，陆舜教授等发表在《LungCancer》杂志的临床研究得出相似的结果，35例克唑替尼耐药的标本，主要突变位点为L1196M、G1269A和C1156Y；而17例在克唑替尼之后使用过第二代/三代ALK-TKI（包括塞瑞替尼、布加替尼、阿来替尼或劳拉替尼）出现耐药的标本，G1202R为主要的突变位点。此外，使用过多线ALK-TKI治疗的标本，旁路激活也更为常见。
比如塞瑞替尼对克唑替尼耐药性细胞有明显的抑制作用，其对耐药突变L1196M、G1269A、I1171T和S1206Y抑制作用明显，但对G1202R和F1174C突变无效。关于获得性耐药，有如下推论：大多数的患者将会发生ALK抑制剂耐药；耐药突变通常发生在第二代ALK TKI治疗之后；不是所有的ALK TKI可以克服所有的耐药突变；延迟耐药和优化治疗的策略有待进一步明确；复合耐药机制正在出现；需要非ALK TKI克服耐药的策略。
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