尽管奥希替尼（OSIMERTINIB）在晚期NSCLC患者中的疗效有着令人鼓舞的结果，但由于治疗选择压力和NSCLC固有的异质性，最终都会产生了耐药性。多种耐药机制的患者异质性和共存性构成了克服肿瘤进展的主要挑战，致癌基因介导的NSCLC的克隆进化会在空间（原发肿瘤和转移之间）和时间（治疗失败后）中引起不同的分子分型改变，从而导致分子耐药机制的复杂性。
奥希替尼治疗期间T790M突变的丢失通常与治疗失败有关。在这种情况下，如果存在原始EGFR敏感突变，对患者进行一代EGFR-TKIs的再治疗也可能是可行的。然而，T790M的丢失可能会伴随出现 MET扩增和KRAS突变等情况，则EGFR-TKI会出现无效的情况。鉴于EGFR C797S是T790M阳性奥希替尼耐药NSCLC患者中，最常见的三级突变，克服这一突变是许多研究的重点。
考虑到奥希替尼的耐药性通常涉及多种机制，例如替代细胞途径的激活或下游信号异常，目前正在广泛研究基于奥希替尼的联合疗法。已在EGFR突变的NSCLC临床前模型中，研究了奥美替尼与培美曲塞/顺铂的联合用药，此外，初步结果表明，经EGFR-TKI治疗的患者中，奥美替尼治疗中联合铂类化疗的耐受性良好。MET扩增/突变是奥希替尼常见的旁路耐药机制，已发现将c-Met抑制剂，如克唑替尼与奥希替尼结合，可有效治疗具有MET扩增的奥希替尼耐药EGFR突变NSCLC患者。
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