在肺癌EGFR突变中，EGFR外显子19缺失和21外显子L858R点突变是最常见的，这两种类型占全部EGFR突变的90%左右。本文首次报道了携带有EGFRL858R/Y891DNSCLC患者对厄洛替尼/特罗凯治疗所产生耐药现象，并揭示其潜在机制，该结果为临床治疗策略提供了新思路。
患者，男，有吸烟史，55岁。2014年1月确诊为肺腺癌，组织ARMS PCR测序结果表明，该患者含有EGFRL858R突变（Fig. 1A, 1E)。术后行4周期培美曲塞联合顺铂化疗，定期随访。放疗后，患者进行厄洛替尼150mg qd靶向治疗三个月，疗效评价为进展。颅脑MRI和肺部CT，提示脑多发转移瘤进展伴有右胸膜转移（Fig. 1C），提示患者一代EGFR-TKI厄洛替尼耐药。替莫唑胺化疗配合颅脑放疗治疗后，胸水送安诺优达NGS测序，结果显示，患者仍存在EGFRL858R/Y891D双突变，变异等位基因频率（VAF）分别为1.19%和1.37%。
研究团队通过Rosetta软件尝试计算模拟EGFRL858R/Y891D可能导致耐药的原因。首先，对EGFRL858R或L858R/Y891D分别与ATP或厄洛替尼所形成复合物建模。其次，计算这些复合物的能量。与L858R相比，EGFRL858R/Y891D与ATP的结合优于厄洛替尼（ΔΔG=3.87 Rosetta能量单位）（Fig. 2C），结果表明，额外的Y891D增加了L858R与自然底物ATP的敏感性。蛋白质结构模拟结果提示，EGFRL858R/Y891D双突变可能为厄洛替尼耐药原因（Fig. 2）。2018年6月，患者奥希替尼治疗至今，疗效评价为稳定。
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