为何依鲁替尼和雷利度胺有明确有效的治疗靶点，却不能使临床获益？研究表明，依鲁替尼和雷利度胺具有复杂的药物作用机理，除了BTK及cereblon靶点之外，二者尚可作用于其他多种靶点。尽管该两种药物均具备多效性潜质，但当单一用药时（或联合标准化疗）肿瘤细胞会逃避其作用通路，产生耐药性，限制其药效的发挥。为了真正实现靶向治疗，我们必须同时针对多种通路来防止肿瘤细胞逃逸。
依鲁替尼联合雷利度胺治疗DLBCL的体外试验已广泛开展，其有效性取决于活化B细胞样DLBCL（ABC-DLBCL）的干扰素信号。雷利度胺除了可对抗淋巴瘤免疫失调，还可减少IRF4的表达，从而使得干扰素适量产生，后者对ABC-DLBCL具有毒性作用。依鲁替尼阻断BCR信号通路上游的BTK，联合雷利度胺后完全阻止IRF4的表达，导致干扰素生成增加。同时服用该两种靶向药物，其作用效果将强于单药治疗。
Goy等进行的多中心Ib期试验的结果显示，总体缓解率可达38%，中位缓解时间为15.9个月，同时文中提出了如下结论：1、单药或者联合不合适的治疗如化疗将降低上述药物的抗肿瘤活性，但一旦与合适的药物联用，其对ABC型DLBCL疗效奇佳；2、联合治疗具有优势性，40年来在靶向治疗领域已得到广泛应用。另有研究表明利妥昔单抗-雷利度胺-依鲁替尼和其他靶向治疗的组合有望提高病人的预后。
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