在NCCN指南中，对于缓慢或孤立性进展的患者仍然可以继续使用奥希替尼(Osimertinib)，同时配合局部治疗。而对于多发转移的则考虑中断奥希替尼治疗，改用其他全身性治疗。①以下三种情况，最新2019第二版NCCN指南推荐可以考虑根治性局部治疗（如立体定向放疗或手术），同时继续使用奥希替尼：无症状进展；有症状的脑转移（配合脑转移处理，如全脑放疗、培美曲赛、替莫唑胺、鞘内注射等）；有症状的全身性（颅外）孤立病灶。
②对于全身性多发病灶，指南建议使用系统性治疗（全身化疗）。③指南备注，阿法替尼联合西妥昔单抗可以考虑作为TKI耐药后的治疗。此方案用于一代二代TKI耐药后T790M突变阴性的患者，以及奥希替尼耐药后无可用靶向处理方案的一种用药选择。此外，不论PDL1表达如何，PD1免疫治疗作为EGFR/ALK突变肺癌靶向耐药后的二线治疗，并不是很有效。
虽然指南并未推荐靶向治疗作为奥希替尼耐药后的方案，但已有多个研究结果证实可用靶向药物来克服耐药，且临床也常用。从奥希替尼耐药的机制来说，虽然并不是所有的患者都具有明确的继发基因层面的耐药原因，但仍有约30%-40%的患者能找到基因的继发改变，而继续采用靶向治疗的方式，延续靶向之路。
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