克唑替尼耐药后的应对策略有哪些？

　　克唑替尼是一种EGFR 和ALK TKIs，可以使带有EGFR突变和ALK融合基因的非小细胞肺癌患者获得很好的疗效。但克唑替尼目前最让人头疼的是几乎所有的TKIs在初始治疗后9~12个月都会出现的耐药问题。那么克唑替尼耐药之后还有哪些治疗策略呢？下面来了解一下。

　　二代ALK抑制剂：第二代ALK抑制剂的结构和克唑替尼有很大不同，不仅对存在ALK融合基因阳性的肿瘤细胞具有活性，而且对多种ALK激酶区耐药突变具有活性，另外有研究显示，克唑替尼治疗后野生型耐药患者对ALK-TKI依然敏感，序贯二代TKI有效率高。2019年NCCN指南对克唑替尼治疗后出现病情进展，尤其有症状的脑转移或多发转移，建议用二代TKI，如布加替尼、塞瑞替尼、阿来替尼，CSCO指南结合国内药物可及性，建议塞瑞替尼、阿来替尼。

　　克唑替尼+局部治疗： 对于靶向药物治疗出现获得性耐药的NSCLC患者，有观点认为这种耐药并不完全，当疾病进展时，仍有部分肿瘤细胞能够继续被靶向药物所抑制。根据2019年NCCN和CSCO指南建议，对克唑替尼耐药后无症状，局部进展患者仍可选择克唑替尼+局部治疗的方案。

　　继续克唑替尼： 对克唑替尼耐药后局部的、无症状进展，2019年CSCO指南建议仍可继续克唑替尼。真实世界研究表明，克唑替尼治疗至疾病进展后持续用药，仍可获得4-8个月的PFS2的获益，PFS2定义为在继续靶向治疗期间自第1次进展至第2次疾病进展、全因死亡的时间。

　　化疗（±贝伐珠单抗）： 对EGFR–TKI的临床研究显示，接受EGFR–TKI联合化疗的患者总生存期大大优于单用EGFR–TKI治疗，表明在存在靶向驱动基因的患者中，化疗仍占据着不可或缺的地位。指南建议，对于有症状的脑转移或多发转移，除二代TKI外，也可考虑含铂双药化疗±贝伐珠单抗的方案。

　　联合其他治疗： 联合其它信号传导通路抑制剂：包括联合EGFR-TKI等，有可能改变此类机制导致的耐药。研究表明，在ALK+NSCLC患者中，5%-8%并存EGFR突变，3.9%的EGFR突变患者合并ALK融合。对于这些患者，联合使用EGFR和ALK TKI相对于单独使用任何一种TKI可以起到更好的抑制效果。

　　联合化疗：EGFR突变阳性NSCLC患者对EGFR-TKI耐药后,立即停止EGFR-TKI治疗可导致肿瘤出现暴发性进展，同理，对克唑替尼敏感的ALK+ NSCLC亦可出现相似的过程。因此，当该类患者出现对克唑替尼获得性耐药时，在全身化疗同时是否需要继续克唑替尼治疗，尚无确切答案，有待进一步探索。