HER2（也称为ERBB2） 基因扩增在CRC中的发生率大约为3％至4％。 然而，HER2扩增在KRAS野生型的患者中高度富集，其发生率约为6％至8％。HER2免疫组化染色可以作为其中检测HER2扩增的筛选方法，还有两到三成或更多患者目前会使用荧光原位杂交（ISH或FISH）或高通量测序进行HER2的检测。同时，高通量测序检测HER基因扩增表现出优秀的特异性和敏感性。
HER2检测可以同时预测EGFR-TKI和双HER2靶向治疗的疗效。多个回顾性数据已经证明了HER2扩增可作为抗EGFR治疗的阴性预测生物标志物。虽然HER2的预测性缺乏前瞻性临床实验确认，但回顾性研究，一致表明HER2靶向治疗应该替代基于抗EGFR的疗法。两个II期临床试验研究了双重HER2靶向治疗，HERA-CLES（曲妥珠单抗/拉帕替尼）和MyPathway（曲妥珠单抗/帕妥珠单抗），已经显示了令人印象深刻的临床数据，即客观反应率分别为30.3％和38％。
目前，正在进行一项随机II期临床试验 （SWOG1613，NCT03365882），入组HER2扩增的结直肠癌患者对比西妥昔单抗/伊立替康和曲妥珠单抗/帕妥珠单抗的治疗疗效。
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