EGFR靶向治疗奥希替尼发生耐药了应该怎么办？

　　EGFR靶向治疗出现耐药是临床逃不掉的难题，尤其是3代药奥希替尼（泰瑞沙，AZD9291）耐药处理更加棘手。伴随ASCO大会前后，国际上针对奥希替尼的耐药处理又爆发出很多新的理论和方法，打破我们一些常规的思路，也为我们临床处理带来更多的选择。

　　目前奥希替尼，大家有两种用法，初治就用，属于好药先用，这种一线使用后发生耐药的原因还是非常简单的，不会出现T790M突变，主要以C79S的单发突变及MET的扩增为主，处理起来换用其他一代二代靶向药或联合MET抑制剂即可。而另一种就是大部分人目前采用的二线用药，我们在使用一代/二代靶向药物耐药后，发生T790M继发突变，使用奥希替尼，维持11个月左右后再次发生耐药。这类的耐药背景比较复杂，患者体内的肿瘤细胞经历了多种靶向药物的筛选及诱导，耐药机理五花八门。但是我们的思路还是要由简入繁，首先还是要看一下其内部基因层面上是否发生了继发改变，我们针对继发改变进行相应处理，直接有效。因此，奥希替尼耐药后还是建议大家做一下基因检测。

　　在AURA3研究的73例使用奥希替尼耐药后的患者中，最常见的机制为EGFR获得性突变（21%）及MET扩增（19%），其中EGFR获得性突变又以C797X为主（15%）。其他还有细胞周期基因改变（12%）、HER2扩增（5%）、PIK3CA（5%）、癌基因融合（4%）及BRAF V600E（3%）等等。所有C797X突变与T790M均为顺式（cis）结构。共有49%患者出现T790M缺失。提示我们奥希替尼耐药后做基因检测要主要盯一下C797S顺反式突变和MET扩增。

　　在无可用靶药的情况下，奥希替尼耐药患者理论上都应积极转归化疗。Mok TS的研究显示化疗对于经治的T790M阳性患者有效率可达31%，中位PFS有4.4个月。除了常规化疗，研究显示间插治疗及再挑战（TKI耐药后穿插了其他方案后进展，再次用回之前用过的TKI）靶药的方法也有一定的临床疗效，小编逐一介绍。

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