劳拉替尼(Lorlatinib)对经治ALK或ROS1阳性NSCLC患者都有抗肿瘤活性

　　目前，ALK阳性NSCLC患者的标准一线治疗方案为克唑替尼。第二代ALK抑制剂，比色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼更有效。之前的研究表明，大多数克唑替尼耐药的肿瘤仍依赖ALK通路活化，更有效的抑制剂能克服克唑替尼耐药。一项国际、多中心、非盲、单臂、首次用于人体的Ⅰ期剂量递增研究表明，劳拉替尼(Lorlatinib)对经治的ALK或ROS1阳性NSCLC患者显示抗肿瘤活性。在该研究中，42%（11/26）第一代和第二代ALK抑制剂治疗过的患者对劳拉替尼有疗效，平均有效持续时间为11.7个月。因此，即使经历第二代ALK抑制剂治疗失败，有相当比例的ALK阳性患者仍保持ALK通路活化，更有效的抑制剂仍能使他们获益。50%对第二代抑制剂耐药的肿瘤是因为发生ALK的二次突变，而最常见的是ALK G1202R。

　　临床前研究表明，劳拉替尼对所有的ALK耐药点突变有效。本研究回顾性地分析12例患者在劳拉替尼治疗前的标本，发现8例患者具有ALK的耐药突变，其中4例是ALK G1202R，这8例患者能从劳拉替尼获益。而另外4例ALK点突变野生型患者的肿瘤经劳拉替尼治疗后没有缩小。但本研究的样本量小，需要更大样本量的研究去证实经历第二代ALK抑制剂治疗失败后携带ALK的耐药突变的患者是否更容易对劳拉替尼有效。因为血脑屏障，中枢神经系统复发转移是ALK阳性患者的难治问题。研究中，19例患者在劳拉替尼治疗之前确诊有脑部转移，其中8例在治疗后表现出颅内疗效。60%（3/5）治疗前有脑转移的ROS1阳性患者脑部病灶经治疗后有所缩小。

　　毒副作用方面，劳拉替尼总体上耐受性良好，主要表现为1~2度的不良反应。劳拉替尼的部分副作用与其他ALK抑制剂上相似，比如外周水肿、体质量增加、便秘等。然而，高胆固醇血症和高甘油三酯血症是劳拉替尼最常见的不良反应，这点比较特别。再者，四分之一的患者接受劳拉替尼治疗后出现神经认知的副作用，包括多任务处理困难、说话速度慢、记忆力减退。另外，15%患者表现为情绪不稳定。通过药物减量或中断后，神经认知和情绪上的副作用可改善或逆转。

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