结直肠癌（CRC）细胞通常EGFR过表达，但大多数患者对西妥昔单抗治疗或与化疗药物（5-FU，奥沙利铂和伊立替康）联合治疗存在药物抵抗。西妥昔单抗与EGFR作用紧密，能够阻断EGFR与其配体结合以及转化生长因子α（TGFα），引起受体内化。而EGFR和hedgehog（HH）信号是肿瘤细胞存活及增殖过程的重要调节因子。HH信号传导可能参与癌症起始（干细胞）细胞（CSC）发育和药物抵抗过程。
EGFR和HH信号共同通过细胞外信号调节激酶（ERK）/促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路对上游GLI家族锌指1（GLI-1）进行调节。在研究中发现，西妥昔单抗在肿瘤细胞中特异性激活EPHB3受体从而诱导EPHB3激活，当发生西妥昔单抗耐药性时，EFNB3蛋白的表达增高引起EPHB3蛋白表达水平继发性表达增高。
动物实验表明，与对照组相比，采用EPHB3抑制疗法与西妥昔相结合，肿瘤体积明显缩小，肿瘤细胞凋亡程度更高。基于实验结果以及相关临床样本研究分析可以得出，EPHB3的表达与肿瘤耐药性有关，HH信号传导通过靶向EPHB3从而在西妥昔单抗药物耐药过程中发挥作用。
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